Молекулы, известные как синтетические тритерпеноиды, по-видимому, достигают своего положительного эффекта двумя способами. Во-первых, они препятствуют воспалению, часто воспламенению, которое способствует развитию рака толстой кишки.
Во-вторых, они увеличивают 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу (15-PGDH), продукт гена, который, как известно, в высоких концентрациях защищает от рака толстой кишки. Пероральное введение синтетических тритерпеноидов показало такой успех на мышах, что исследователи полагают, что клинические испытания могут продемонстрировать их эффективность в химиопрофилактике, то есть введении лекарств для остановки или отсрочки возникновения рака, а не для его лечения.
«Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника имеют в 10 раз больший риск рака толстой кишки, что помещает его в тройку основных состояний с высоким риском развития колоректального рака», — сказал старший автор и гематолог / онколог Джон Леттерио, доктор медицины, профессор педиатрии, Case Western Резервный медицинский факультет Университета и директор Института онкологических заболеваний подростков и молодых взрослых Энджи Фаулер Университетской больницы Rainbow Babies & Children’s Hospital. «Распространенный эпителиальный рак развивается в течение многих лет, даже десятилетий, в группах высокого риска из-за генетической предрасположенности, поэтому стратегии химиопрофилактики могут отсрочить или даже остановить начало клинически очевидного рака толстой кишки."
К Леттерио в этом расследовании присоединился Майкл Б. Спорн, доктор медицины, профессор фармакологии и токсикологии Медицинской школы Дартмута, который впервые ввел термин «химиопрофилактика» почти четыре десятилетия назад и исследовал синтезированные тритерпеноиды с 1995 года, демонстрируя их эффективность против эпителиального рака. Спорн сотрудничает в научных исследованиях с ведущими врачами по всей стране, и сотрудничество Леттерио со Спорном было естественным, потому что они работали вместе, когда Летерио был научным сотрудником.
Коллега Сэнфорд Марковиц, доктор медицинских наук, профессор генетики рака в Медицинской школе Кейс Вестерн Резерв, сыграл важную роль в этом исследовании благодаря своему опыту новатора, который первым охарактеризовал 15-PGDH, важный супрессор опухолей и естественное анти- воспалительный.
«Мы были заинтригованы недавними открытиями, что воспалительные цитокины, такие как TNF-альфа, препятствуют экспрессии 15-PGDH», — сказал Леттерио. «Мы обнаружили, что тритерпеноиды могут обратить вспять воспалительный процесс, позволяя возобновить экспрессию 15-PGDH. Тритерпеноиды также препятствуют экспрессии циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), фермента, который, как известно, способствует воспалению. Между обращением эффектов TNF-альфа и COX-2 этот класс малых молекул может подавлять рак толстой кишки, связанный с колитом."
У мышей, генетически модифицированных в сторону предрасположенности к кишечной неоплазии, вызванной воспалением, пероральное введение тритерпеноидов увеличивало выживаемость мышей. Молекулы тритерпеноидов также подавляли неоплазию кишечного эпителия за счет снижения продукции медиаторов воспаления и увеличения экспрессии 15-PGDH, подавляющего рак толстой кишки.
Исследователи также обнаружили, что тритерпеноиды, вводимые нормальным мышам, предотвращали у них развитие воспаления и рака толстой кишки, несмотря на их воздействие канцерогенов, которые, как известно, вызывают эти два состояния.
Кроме того, они обнаружили, что тритерпеноиды запускают ответы эпителиальных клеток на TGF-бета, сигнальный путь, который, как известно, активирует 15-PGDH.
«Два наблюдения особенно важны в этом исследовании», — сказал Леттерио. "Во-первых, наши исследования на мышах демонстрируют эффект химиопрофилактики рака с помощью тритерпеноидов.
Во-вторых, наши данные также показывают, что продукция 15-PGDH у мышей зависела от наличия интактного сигнального пути TGF-бета. Этот путь гарантирует, что внутренние условия остаются относительно постоянными в слизистой оболочке кишечника, как в регуляции дифференцировки эпителиальных клеток, так и в развитии индуцибельных регуляторных Т-клеток для защиты от рака."
Далее исследовательская группа сосредоточится на оценке эффекта тритерпеноидов на моделях ВЗК и рака толстой кишки, не связанных с колитом. Исследователи также хотят изучить, могут ли природные тритерпеноиды растительного происхождения со свойствами, аналогичными синтетическим тритерпеноидам, полученным в лаборатории, иметь сравнимую пользу.
«Есть веские доводы в пользу проведения испытаний на людях химиопрофилактики рака с помощью тритерпеноидов», — сказал Леттерио. "Есть много вопросов о безопасности, эффективности, прерывистой и. непрерывное введение и синтетическое против. природный тритерпеноид. Для решения этих вопросов потребуются тщательно разработанные клинические испытания и совместный подход между промышленностью и учеными."
Марковиц соглашается и дополнительно обращает внимание на важность результатов этого последнего расследования.
«Рак толстой кишки — одно из самых страшных последствий длительного язвенного колита», — сказал он. "Даже при интенсивном наблюдении за толстой кишкой с помощью колоноскопии и выборочной биопсии развитие рака не всегда вовремя обнаруживается. Открытие того, что синтетические тритерпеноиды могут предотвращать рак толстой кишки на модели мышей, является первым настоящим достижением в этой области и открывает новые возможности для разработки новых лекарств для использования у людей."