Это то, чего Тому Ивакума, доктор медицины, доктор философии, член биологии онкологического центра KU, и его команда надеются достичь с помощью своих исследований мутантной версии опухолевого белка p53 и того, насколько он уязвим для определенных соединений.Когда p53 функционирует нормально, он регулирует цикл клетки. Он известен как опухолевый супрессор, потому что он не позволяет клеткам бесконтрольно делиться, что является отличительной чертой раковых клеток.
Но как только р53 превращается в мутанта и превращается из тихого доктора Брюса Бэннера в разрушительного Невероятного Халка, он больше не предотвращает рак; это потенциально вызывает это.«Этот p53 является наиболее часто мутирующим супрессором опухолей, что означает, что клетки могут легко трансформироваться в рак», — говорит д-р Ивакума. «Он обнаруживается более чем в 50 процентах случаев рака».
Они могут включать рак яичников, толстой кишки, желудка, легких, простаты и саркомы.Предыдущее исследование р53 д-ром Ивакума показало, что онкогенный стресс или повреждение ДНК вызывают стабилизацию мутантной версии р53. Эта стабилизация необходима для его фенотипов, связанных с усилением функции, или для совокупности наблюдаемых характеристик или черт организма.
Это означает, что клетка приобретает новые и ненормальные онкогенные функции — от пролиферации клеток до характеристик устойчивости к лекарствам, туморогенеза (образования или образования опухоли) и метастазирования.Подавление или снижение уровней мутантов р53 с избыточной функцией изменяет способность клеток остеосаркомы человека к росту сфер и образованию опухолей.
Теперь исследовательская группа делает мутантный p53 мишенью для лекарств. Лекарства, которые могут истощать мутантный p53, потенциально могут быть использованы для лечения рака. Теперь вопрос: какой препарат?
Текущая гипотеза доктора Ивакумы состоит в том, что эти препараты, которые могут уменьшить мутантный p53, в свою очередь уменьшают злокачественные свойства различных типов раковых клеток, которые экспрессируют мутантный p53.«Мы изучаем, почему и как лекарство истощает мутантный p53, а также механизм его истощения», — говорит д-р Ивакума.
Другими словами, возвращается ли мутантный p53 к своей исходной форме дикого типа в качестве супрессора опухоли? Или это просто потеря того «увеличения функциональности», которое приводит к росту опухоли и метастазированию?Его команда тестировала лекарства на клетках остеосаркомы, используя анализ на основе люциферазы (ферменты, излучающие свет), который использовался для мониторинга уровня экспрессии мутантного p53.
Он чрезвычайно чувствителен, поэтому может продемонстрировать даже минимальное снижение мутантного p53 некоторыми соединениями. Исследователи начали тестирование 9718 соединений и сузили их до двух препаратов. Они продолжают исследования на животных моделях.
Доктор Ивакума хочет обратить вспять доктор Джекил / Мистер. Гайд-трансформация мутантного p53.
В то время как мутантный p53 является «абсолютным плохим парнем», если какое-либо из лекарств, которые он тестирует, может остановить или обратить вспять мутантный p53, он может иметь большое значение в качестве лечения рака для пациентов с бесчисленным количеством раковых заболеваний.Они также исследуют, могут ли соединения восстанавливать активность других супрессоров опухолей, которые были ингибированы мутантным p53.
Эти супрессоры помогают регулировать рост клеток и предотвращают пролиферацию клеток и онкогенез.Или это может быть совсем другой механизм.
Команда в настоящее время исследует, что именно происходит, когда эти соединения истощают мутантный p53.«Если у p53 есть мутация, это действительно плохой парень», — говорит д-р Ивакума. «Но это также означает, что это лекарственная мишень, поскольку мутация p53 обнаруживается только в опухолях, но не в нормальных тканях.
Таким образом, мы можем сделать опухоли более восприимчивыми к химиотерапии и другим методам лечения».