В значительном числе случаев — фактически около двух миллиардов — бактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) вообще не активны. Вместо этого он скрывается внутри агрегатов клеток, скрытый и постоянный, ожидая, когда вырвется наружу.
Теперь ученые из кампуса Исследовательского института Скриппса (TSRI) во Флориде обнаружили несколько первоклассных соединений, которые нацелены на эти скрытые инфекции, атакуя критический процесс, который бактерии используют для выживания во враждебной среде легких.Исследование, которое было недавно опубликовано в Интернете перед печатью журналом ACS Chemical Biology, возглавляла доцент TSRI Кейт Кэрролл.«С помощью скринингового центра Scripps Florida с высокой пропускной способностью мы изучили почти 40 000 соединений, прежде чем обнаружили эти новые мощные ингибиторы, которые атакуют фермент, критически важный для выживания стойкого туберкулеза», — сказал Кэрролл. «Благодаря нашим сотрудникам в Индии, имеющим доступ к изолятам пациентов с лекарственной устойчивостью, мы смогли продемонстрировать, что эти соединения также демонстрируют отличную активность против штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и штаммов с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) в дополнение к стандартной лабораторной эталонный штамм, H37Rv, M. tuberculosis ».В 2013 году Всемирная организация здравоохранения сообщила, что почти четверть всех новых и ранее пролеченных случаев заболевания были множественной лекарственной устойчивостью — их трудно диагностировать и еще сложнее лечить.
Джеймс Коллинз, профессор Термеера Массачусетского технологического института (MIT) и Института Броуд Массачусетского технологического института и Гарвардского университета, похвалил новое исследование, заявив: «Это изумительная работа и важный вклад в эту область».Новая многообещающая цельИсследование выявило по крайней мере три различных структурных класса соединений, известных как ингибиторы APSR, активные против бактерий, особенно штаммов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.
Фермент APSR необходим для производства соединений с пониженным содержанием серы, необходимых для стабилизации клеточной среды, и является целью новых ингибиторов Кэрролла, которые направлены на уничтожение стойкого туберкулеза путем нарушения этого баланса.«M. tuberculosis заражает макрофаги хозяина», — сказал Кэрролл. «Эти иммунные клетки производят высокие уровни реактивного кислорода и активных форм азота (RONS), которые вызывают окислительное повреждение биомолекул, таких как липиды, белки и ДНК. По этой причине M. tuberculosis в значительной степени зависит от производства RONS-нейтрализующих восстановленных соединения серы, включая микотиол и цистеин. Вот почему путь восстановительной ассимиляции серы является такой мощной мишенью.
Как только вы уменьшите уровень восстановленных соединений серы, вы устраните центральный механизм, который все бактерии, включая M. tuberculosis, используют для выживания хозяина системы защиты ".Новое исследование может способствовать изучению этого пути как цели для разработки других антибактериальных средств.
«Первоклассные ингибиторы в нашем исследовании удовлетворяют многим критериям, ожидаемым от ведущего каркаса для противотуберкулезной терапии», — сказал Пракаш Палде, первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Кэрролла. «Но присутствие фермента APSR в других патогенных бактериях также означает, что наши новые ингибиторы могут иметь потенциал для превращения в класс антибиотиков широкого спектра действия».