Не существует специального, одобренного FDA лечения NPC, только лекарства для лечения симптомов. Сейчас это меняется.
Исследование, проведенное в Science Translational Medicine и проведенное исследователями Школы ветеринарной медицины Университета Пенсильвании, показало, что кошки с NPC — что отражает человеческую версию болезни — демонстрируют значительные улучшения при лечении соединением, называемым циклодекстрином. Хотя NPC обычно приводит к неумолимому неврологическому спаду, введение циклодекстрина в жидкость вокруг мозга кошек в значительной степени остановило прогрессирование болезни.Это исследование показало, что лечение было достаточно безопасным, чтобы начать клинические испытания у детей, которые начались в прошлом году.Чарльз Вит, доцент ветеринарной неврологии отделения клинических исследований Пенн Вет, был ведущим автором исследования.
В его команду из Penn Vet входили Джессика Бейгл, Гэри Суэйн, Мария Прочук, Трейси Сикора, Вероника Штайн, Патрисия О’Доннелл, Тереза Руан, Сара Уорд, Александра Крукс, Су Ли и Элизабет Молдин. Они сотрудничали с исследователями из Janssen Research and Development, Вашингтонского университета, Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна и Национального института здравоохранения и исследований.NPC вызывается мутацией в одном из двух генов, что приводит к проблемам в том, как клетки человека перерабатывают холестерин в структурах, называемых лизосомами.Исследователи до сих пор не до конца понимают, как эта дисфункция обработки холестерина приводит к набору симптомов, наблюдаемых у пациентов с NPC, включая аномальную двигательную функцию и потерю когнитивной функции.
Хотя у некоторых пациентов симптомы не развиваются до взрослого возраста, и в этом случае люди могут жить с болезнью в течение многих лет, когда NPC возникает в детстве, это обычно приводит к летальному исходу всего через несколько лет.«Это ужасная болезнь», — сказал Вите. «В отличие от многих других генетических заболеваний, нет ни малейшего намека на то, что с рождением ребенка что-то не так. Это красивые, нормальные дети, пока они не достигнут школьного возраста. Затем у них возникают проблемы с обучением, у некоторых из них развиваются двигательные нарушения, некоторые не могут хорошо говорить, у некоторых из них развиваются психозы и судороги.
Смерть обычно наступает к 20 годам ».NPC в природе встречаются у кошек, и их заболевание очень похоже на то, что наблюдается у детей.
«Крупные животные модели болезней человека, такие как кошки, действительно полезны для определения того, что произойдет с ребенком, когда вы их лечите», — сказал Вите. «Используя эти естественные модели, конечная цель — найти что-то, что поможет вашей кошке и вашей популяции собак, а также вашей человеческой популяции».Фонд медицинских исследований Ара Парсегиана и Фонд исследования ангелов Даны, созданный родителями с детьми с болезнью NPC, были первыми, кто поддержал работу с кошками.
Хотя одобренных FDA препаратов специально для NPC не существует, несколько лет назад две лаборатории, возглавляемые Джоном Дитши из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета и Стивеном Уолкли из Эйнштейна, независимо друг от друга определили перспективное соединение.«Это открытие было совершенно случайным», — сказал Уолкли, соавтор и профессор нейробиологии, патологии и неврологии и директор Исследовательского центра интеллектуальных и порочных нарушений им. Роуза Ф. Кеннеди в Эйнштейне. «В то время мы повторяли опубликованные исследования, в которых было обнаружено, что определенное лекарство, растворенное в 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрине, или HP? CD, было полезным на мышиной модели болезни NPC.
Оказывается, тщательно контролируемые исследования показали, что это не так. «Польза имеет не лекарство, а то, в чем он был растворен, а именно HP? CD. Наши исследования на мышах NPC ясно показали, что это соединение обладает способностью значительно улучшать лизосомную патологию в головном мозге».HP?
CD, который является активным ингредиентом подавляющего запах домашнего продукта Febreze, ранее был показан в культуре клеток для удаления холестерина из клеток.В текущем исследовании команда Penn Vet вводила HP?
CD подкожно кошкам с NPC в различных концентрациях, как это было сделано на мышах, но обнаружила, что доза, необходимая для достижения неврологических преимуществ, вызвала у кошек серьезное заболевание легких.Чтобы увидеть, могут ли они избежать негативного воздействия на легкие, оставаясь при этом эффективными при лечении неврологических симптомов, исследователи затем попытались ввести соединение непосредственно в жидкость, окружающую мозг, начиная с трехнедельного возраста кошек и повторяя дозу каждые две недели.Примечательно, что эти кошки были неврологически нормальными в шесть месяцев и имели лишь легкие симптомы в 18 месяцев. Их мозг также отразил это: произошло значительное сокращение запасов холестерина в мозге, а их клетки Пуркинье, нейроны, отвечающие за координацию движений, которые в большом количестве разрушаются у NPC, остались нетронутыми.
«Кошки, которых не лечили, умирают в шестимесячном возрасте, но кошки, которых лечили, выглядели нормально в шесть месяцев», — сказал Вите. «Это было довольно удивительное открытие».Некоторые из кошек, получавших самую высокую дозу, пережили трехлетний возраст и у них родились котята.
Было полезно даже начало лечения после того, как у кошек начали проявляться симптомы. Кошки, которые получали лечение HP? CD, начиная с 16 недель, жили значительно дольше, чем нелеченные кошки, в среднем 43,5 недели.В ходе исследования были выявлены отрицательные побочные эффекты лечения.
Будь то подкожное или прямое введение в мозг, лечение вызывало потерю слуха.«Мы провели исследование, в котором пытались уменьшить дозу, чтобы увидеть, какая доза улучшает признаки заболевания, но не вызывает глухоту», — сказал Вите. «Суть в том, что мы не нашли подходящего порогового значения; если доза будет эффективной, вы потеряете слух».
Двигаясь вперед, Вите и его коллеги продолжат поиск других соединений, которые могли бы иметь такое же преимущество, как HP? CD, без отрицательных побочных эффектов. Его лаборатория также продолжит работу, чтобы понять, почему накопление холестерина вызывает гибель нейронов и как HP? CD может удалять холестерин из клеток.
Вите отметил, что его работа над NPC уникальна не только из-за сплоченной группы исследователей, которые свободно обмениваются данными и регулярно говорят о новых направлениях своей работы, но и из-за роли родителей и семей детей, на которых влияет болезнь.«Только семьи помогли профинансировать 20 процентов нашей лаборатории», — сказал Вайт. «Они делают это, организуя 5K, велогонки и все такое. У нас есть финансирование NIH, которое необходимо; мы не могли бы обойтись без него, но что действительно движет вперед, так это родители».Когда стали известны результаты этого исследования, различные учреждения, исследователи и семьи работали с FDA, чтобы получить одобрение HP?
CD для клинических испытаний. Одной из групп, которая сыграла ключевую роль в этом успехе, была уникальная группа ученых, клиницистов и пациентов, известная как «Поддержка ускоренных исследований болезни NPC» или SOAR-NPC.Фаза 1 клинических испытаний у детей с целью определения безопасной дозы и учета побочных эффектов началась в прошлом году и возглавляется Форбсом Д. Портером из Национального института здоровья детей и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер.
Фаза 2, предназначенная для определения эффективности препарата для большей части населения, вероятно, начнется позже в этом году. Испытания фазы 2/3 будут спонсироваться Vtesse, новой биотехнологической компанией, которая была создана специально для оценки безопасности и эффективности циклодекстрина для лечения NPC и, в конечном итоге, для получения маркировки FDA, если препарат эффективен.
«Исследования доктора Вите предоставили важную информацию о потенциале циклодекстрина в лечении болезни Ниманна-Пика типа C1», — сказал Портер. «Эти исследования помогли определить потенциальную токсичность и эффективные дозы. Эта информация имела решающее значение при разработке и проведении текущего исследования фазы 1 и будет иметь значительную пользу при планировании клинических испытаний эффективности фазы 2/3».«Нет ничего лучше, чем найти что-нибудь, что лечит животных, а затем лечит детей», — сказал Вите. «Это Святой Грааль.
Это то, что нас поддерживает. И мы очень рады этому».