Благодаря интенсивному анализу и компьютерному моделированию исследователи Калифорнийского университета в Санта-Барбаре получили представление о факторах, влияющих на эти колебания, и получили результаты, которые можно было бы использовать для регулирования циркадных ритмов и фармакологического контроля. Их работа появилась в раннем издании Proceedings of the National Academy of Sciences.
«Наша группа была очарована циркадными ритмами уже более 10 лет, поскольку они представляют собой прекрасный пример надежного контроля на молекулярном уровне в природе», — сказал Фрэнк Дойл, председатель отдела химической инженерии UCSB и главный исследователь UCSB. команда. «Нас постоянно удивляют механизмы, которые природа использует для управления этими часами, и мы стремимся раскрыть их принципы для инженерных приложений, а также пролить свет на лежащие в основе клеточные механизмы для медицинских целей».«Часто основное внимание уделяется метаболизму, делению клеток и другим общим клеточным процессам, но циркадные колебания не менее важны для организации жизни», — сказал Питер Сент-Джон, исследователь из отдела химической инженерии и ведущий автор исследования. .Он отметил, что артериальное давление, а также острота зрения, запах и вкус варьируются в зависимости от времени суток.
Определенные гормоны выделяются в определенное время для выполнения своих задач. Мы засыпаем или становимся более бодрыми в разное время. Все эти различные взлеты и падения, взлеты и падения — результат нашего циркадного ритма.«Есть гены и белки, которые экспрессируются в клетке, и их активность или уровень экспрессии меняется со временем», — пояснил Сент-Джон. «Эти колебания вызваны генетическими цепями.
Таким образом, у вас будет продуцируемый ген, и когда он будет в своей законченной форме, он отключится». Белки и гены очищаются, после чего производство начинается заново в цикле, который занимает примерно 24 часа.Хотя генетика играет роль в этих ритмах — например, если ваши родители были полуночниками, вполне вероятно, что вы тоже им будете — окружающая среда, привычки и образ жизни также влияют на часы.
«Это не просто автономный осциллятор», — сказал Сент-Джон. «Он получает эти входные данные от света. Например, если вы получаете свет рано утром, он что-то ускоряет, так что ваша фаза подстраивается под время суток».
Среди других факторов — еда (не столько то, что вы едите, сколько время), наркотики, сменная работа и частые поездки по часовым поясам.Самыми здоровыми циркадными ритмами считаются те, которые считаются «высокоамплитудными», когда в организме происходят различные и взаимодополняющие процессы во время различных и регулярных дневных и ночных фаз.
«Мы очень разные животные днем и ночью, — сказал Сент-Джон. «Если вы голодаете ночью и спите, требования к вашим клеткам будут совсем другими, чем если бы вы бодрствовали и бегали вокруг. Существует временное разделение между генами, которые вам нужны в течение дня, и генами, которые вам нужны. ночью, вечером."
Проблемы возникают, когда амплитуда подавляется, часто из-за современного графика и образа жизни. Слишком много света ночью, недостаточный или нерегулярный сон, а также слишком поздно вечером есть или заниматься спортом — все это привычки, которые не позволяют обеспечить необходимую клеточную активность в ночную фазу. Это, в свою очередь, может привести к таким заболеваниям, как диабет, болезни сердца и ожирение.
В очень предварительных исследованиях болезнь Альцгеймера и определенные заболевания печени также связаны с ритмами низкой амплитуды.Установление высокоамплитудных циркадных ритмов может быть таким же простым, как изменение нашего расписания, но для некоторых людей — например, людей с нарушениями сна или тех, чья работа требует долгих и нерегулярных часов — это может быть сложно, если не невозможно.
Изучая регуляцию часовых белков, называемых Period (PER) и Cryptochrome (CRY) — белков, которые, как считается, участвуют в метаболизме, — Сент-Джон и Дойл смогли смоделировать механизмы двух низкомолекулярных препаратов — Longdaysin и KL0001 — регулирующие экспрессию белков часов. Полученные ими знания могут привести к методам лечения, которые могут помочь людям с подавленными циркадными ритмами.«Все думали, что это очень похожие белки», — сказал Сент-Джон. «Они связываются друг с другом.
Они вместе входят в ядро». Предполагалось, что возмущения этих белков приведут к аналогичным результатам. «Но когда мы проанализировали данные, — продолжил Сент-Джон, — выяснилось, что когда вы стабилизируете PER, вы получаете эти ритмы с большей амплитудой, но когда вы стабилизируете CRY, вы получаете эти ритмы с меньшей амплитудой».Эти результаты, полученные путем изучения культивируемых человеческих клеток, которые светятся в зависимости от их циркадной фазы, а также с помощью компьютерного моделирования, проливают свет на механизмы, лежащие в основе метаболического аспекта циркадных ритмов, и открывают путь к лекарственным препаратам, которые могут снизить риск болезни для людей с нарушенным ритмом.
Исследователи UCSB работали в сотрудничестве с учеными-экспериментаторами Цуёси Хирота и Стивом Кей из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Калифорнийского университета, соответственно.«Это совместное партнерство с учеными-биологами имеет решающее значение для успеха такого проекта, — сказал Дойл, — и такая совместная исследовательская группа может реализовать парадигму системной биологии с комбинированным математическим моделированием и высокопроизводительной экспериментальной биологией».В будущих исследованиях по моделированию будет предпринята попытка определить, существует ли оптимальная фаза для приема того или иного препарата для улучшения амплитуды циркадных ритмов.
Экспериментальная работа будет сосредоточена на улучшении специфичности и биодоступности — количества лекарства, которое фактически достигает тканей-мишеней, прежде чем будет выведено из организма.