В исследовании, недавно опубликованном в журнале Bioinformatics, описывается новая база данных и алгоритм сопоставления с образцом, который позволяет исследователям оценивать рациональные лекарства и комбинации лекарств, а также рекомендуется новая комбинация лекарств для лечения лекарственно-устойчивого немелкоклеточного рака легкого.«Большинство видов рака имеют более одного генетического изменения.
И даже лекарственные препараты с генетической направленностью имеют тенденцию воздействовать не только на заявленную цель. Таким образом, задача состоит в том, чтобы сопоставить лекарственные препараты со многими эффектами с видами рака с множеством причин таким образом, чтобы наилучшим образом отображать эффекты лекарств. на намеченные цели », — говорит Айк Чун Тан, доктор философии, исследователь онкологического центра Университета Колорадо и доцент кафедры биоинформатики Медицинской школы CU.В геноме человека около 500 киназ, каждая из которых представляет собой потенциально важную мишень для лекарств. Тан описывает базу данных как электронную таблицу с 500 столбцами, каждый столбец представляет киназу.
Заголовок каждой строки — это лекарство, а затем в каждой ячейке столбца указывается активность этого лекарства против киназы.«Представьте, что вы знаете, что рак вызывается пятью киназами, действующими в унисон», — говорит Тан. «Наш подход позволит вам запросить базу данных для этого шаблона и найти лекарство или комбинацию лекарств, которые лучше всего соответствуют генетическим потребностям».
Поскольку многие из этих лекарств уже получили одобрение FDA для использования при других заболеваниях, процессы репозиции этих лекарств для новых заболеваний намного менее сложны и дороги, чем если бы разработчики лекарств начинали с нуля.Тан и его коллеги применили эту технику, чтобы рекомендовать препараты, которые могут отключить киназы, которые используются при немелкоклеточном раке легкого для создания устойчивости к существующим методам лечения. Это важный вопрос — многие виды рака легких зависят от чрезмерной активации гена EGFR, но затем, когда используются ингибиторы EGFR, такие как гефитиниб или эрлотиниб, раковые заболевания имеют тенденцию активировать другие «киназы», которые позволяют раку обходить эта зависимость. Тан и его коллеги спросили, что это за киназы, которые позволяют раку легких избегать гефитиниба, и какой другой препарат может их отключить.
Ответ может заключаться в препарате босутиниб, разработанном Pfizer, который получил одобрение FDA в 2013 году для лечения хронического миелоидного лейкоза. Препарат превосходит источник энергии тела, АТФ, за место в киназах и, таким образом, не дает им активироваться. И оказывается, что босутиниб может подавлять активность именно киназ, которые необходимы для мутации EGFR-зависимого рака легких, чтобы избежать воздействия ингибиторов EGFR.
В тестах на EGFR-зависимых клеточных линиях рака легких Тан и его коллеги показали, что препараты гефитиниб и босутиниб «проявляли аддитивный и синергетический эффект».В рамках механизма, который, как надеется Тан, станет общепринятым, его группа теперь передаст эту рациональную комбинацию другим исследователям из Онкологического центра CU и другим учреждениям, которые будут продвигать препараты для клинических испытаний на людях.