Новые результаты, опубликованные в журнале Nature Chemical Biology учеными Медицинской школы UNC, показывают, что MRGRPX2, рецепторный белок на поверхности тучных клеток, может запускать реакцию иммунной системы, которая приводит к зуду, связанному с некоторыми опиоидами.Кейт Лансу, первый соавтор статьи и аспирант лаборатории Брайана Рота, доктора медицинских наук, объясняет, как работает этот процесс.«Рецепторы тучных клеток — часть иммунной системы — реагируют на сигнал активации и высвобождают воспалительные факторы, такие как гистамин, в процессе, называемом дегрануляцией», — сказала она. «Когда это происходит, другие клетки привлекаются к месту воспаления, чтобы избавиться от инфекции.
Эта реакция также важна при таких вещах, как аллергия. И это то, что проявляется как зуд».
«Опиоидные препараты также были связаны с дегрануляцией, но это происходило через неизвестный механизм. Мы думаем, что наши данные могут потенциально объяснить, почему дегрануляция происходит как побочный эффект опиоидных лигандов (морфина и других препаратов), что хорошо известно, но не до конца понят ".Полученные данные важны не только потому, что они предлагают возможное объяснение зуда, вызванного опиоидами, но также потому, что данные предлагают способ охарактеризовать функцию сиротского рецептора MRGRPX2.
В настоящее время у человека насчитывается около 120 орфанных рецепторов. Они «сироты», потому что, хотя мы знаем, что они существуют, мы еще не знаем, что они делают. Лаборатория Рота проверяет эти рецепторы на тысячи маленьких молекул, чтобы выяснить, что может их активировать.
Этот процесс включает комбинацию физического скрининга и компьютерного моделирования.«Мы начинаем с данных физического скрининга, чтобы понять, какие типы молекул взаимодействуют с рецептором», — сказал Лансу. «Работая над MRGRPX2, я проверил около 7000 молекул, и эти данные дали нам представление о том, как может выглядеть сайт связывания.
Как только эта предварительная картина была на месте, мы смогли использовать вычислительные инструменты для создания более точной модели сайт."Компьютерное моделирование, выполненное соавтором Джоэлем Карпиаком, аспирантом Калифорнийского университета в Сан-Франциско, проверило 3,7 миллиона моделей на предмет потенциального взаимодействия с рецептором.
«И это намного больше различных типов химикатов, чем я мог бы сделать вручную в анализе», — сказал Лансу.Физические данные в сочетании с вычислительными моделями позволили исследователям создать химический зонд, специально предназначенный для взаимодействия с MRGRPX2.
Этот новый инструмент позволил получить более точное понимание эффектов этого рецептора без шума других рецепторов. Опиоид может активировать сиротский рецептор, но он также может активировать другие рецепторы, с которыми он взаимодействует.Представьте себе попытку воссоздать партитуру, слушая, как оркестр исполняет музыкальное произведение. «Вы слышите игру всего ансамбля и можете подумать, что« это очень трогательно », но это не может многое объяснить о том, как достигается этот эффект», — сказал Лансу. «Но если бы у вас был инструмент, который позволял вам изолировать только трубы, например, он мог бы научить вас чему-то о том, как эта часть вносит свой вклад в целое — то, что вы иначе не сможете услышать».Понимание того, что вызывает зуд, может помочь фармакологам разработать антагонист этого рецептора, чтобы уменьшить побочный эффект зуда.
В других случаях клиницисты могут захотеть вызвать высвобождение гистамина, тем самым усиливая иммунный ответ, как в случае с адъювантами вакцины, где усиленный иммунный ответ может улучшить иммунитет. Эти данные предполагают, что существует возможность делать это выборочно.Теперь исследователи перейдут к другим детям-сиротам.
Есть четыре рецептора в том же семействе, что и MRGRPX2, и Лансу надеется найти химические зонды, которые могут взаимодействовать с каждым из них.Она также подчеркнула, что такая работа была бы невозможна без сотрудничества самых разных специалистов.«Такая работа говорит о важности совместных наук, потому что у вас есть моделирование, у вас есть фармакологи, проводящие эксперименты in vitro, и у вас есть химики, производящие пошаговые изменения в молекуле.
И все эти специалисты, работая вместе, делают такие выводы возможными».