«Идентификация генетических маркеров, которые предсказывают уязвимость раковых клеток, и новые препараты для использования таких уязвимостей являются сегодня фокусом исследований рака», — говорит Ли Цзоу, доктор философии, младший научный директор Онкологического центра MGH, старший и соавтор исследования в номере журнала Science за 16 января. «Раковые клетки должны полагаться либо на фермент теломеразы, либо на путь ALT, чтобы обойти нормальные процессы старения и гибели клеток. Наши результаты могут обеспечить новое направление в лечении ALT-положительных видов рака, включая остеосаркому, глиобластому и некоторые виды рака поджелудочной железы. опухоли ".Теломеры — это повторяющиеся последовательности ДНК, которые находятся на концах хромосом и выполняют защитную функцию, чтобы клетки не теряли ценную генетическую информацию при каждом делении.
Когда теломеры были разрушены до критически короткой длины, они посылают клетке сигнал о прекращении деления, гарантируя, что генетическая информация остается нетронутой, но ограничивая продолжительность жизни клетки. Раковые клетки эволюционировали, чтобы преодолеть это постоянное истощение, постоянно расширяя эти разрушенные теломеры, способствуя бессмертию клеток.Существует два основных пути удлинения теломер в раковых клетках.
Более распространенный путь зависит от фермента теломеразы для удлинения теломер. Менее изученный путь ALT удлиняет теломеры за счет рекомбинации с последовательностями ДНК из других хромосом.
В своих исследованиях исследователи изучали, как действие и экспрессия нескольких ключевых белков изменяется в раковых клетках, которые используют путь ALT. Сосредоточившись на белке под названием ATR, главном регуляторе репарации и рекомбинации ДНК, исследователи подтвердили, что этот белок также играет решающую роль в регулировании пути ALT. Они обнаружили, что ингибиторы ATR VE-821 и AZ20 избирательно удаляют ALT-положительные клетки остеосаркомы и глиобластомы из панелей линий раковых клеток, подавляя их способность расширять свои теломеры посредством рекомбинации и приводя к гибели клеток.
Со-корреспондент и ведущий автор Рэйчел Флинн, доктор философии, доцент фармакологии Экспериментальная терапия и медицина в BUSM объясняет: «Это исследование предполагает, что ингибирование ATR может быть новой и важной стратегией в лечении рака, который зависит от пути ALT, включая до 60 процентов остеосарком и от 40 до 60 процентов глиобластом. лечение повлияет только на раковые клетки и мало повлияет на окружающие здоровые ткани, потенциально минимизируя резкие и изнурительные побочные эффекты, возникающие при использовании традиционных методов лечения рака ». Флинн начал проект в качестве постдокторанта в лаборатории онкологического центра MGH Zou и завершил расследование после того, как поступил на факультет в BUSM.В то время как клинические испытания ингибиторов теломеразы для лечения рака в настоящее время продолжаются, до 10 процентов опухолей, которые не используют путь теломеразы, не реагируют на такие препараты. «Тестирование опухолей на предмет использования теломеразы или пути ALT еще не является обычным делом», — говорит Флинн. «Если VE-821 или другие ингибиторы ATR будут клинически успешными, это поддержит такие испытания и может привести к более индивидуализированным и целевым терапевтическим схемам для некоторых видов рака, резистентных к традиционным химиотерапевтическим средствам».