Результаты, впервые обнаруженные на мышах, а затем воспроизведенные в клетках человека, могут предоставить новые возможности для исследования хронических заболеваний пищеварительной системы и потенциального устранения повреждений при этих и других заболеваниях или травмах.«Мы определили новую роль микроРНК в регулировании заживления ран в кишечнике. Это открытие имеет важное значение для таких заболеваний, как язвенный колит и болезнь Крона, и может иметь отношение к механизмам заживления ран в других тканях», — сказал д-р Джошуа Менделл, CPRIT.
Ученый в области онкологических исследований, профессор молекулярной биологии и член Юго-западного онкологического центра Гарольда Симмонса.Язвенный колит и болезнь Крона — два наиболее распространенных воспалительных заболевания кишечника, которыми, по оценкам, страдают 1,5 миллиона человек в США, — возникают из-за аномального иммунного ответа, в результате которого организм по ошибке атакует клетки кишечника.
Возникающее в результате хроническое повреждение толстой кишки также считается фактором риска рака толстой кишки. Понимание задействованных клеточных путей может в конечном итоге привести к потенциальным терапевтическим методам лечения.МикроРНК служат тормозами, которые помогают регулировать количество вырабатываемого белка, что, в свою очередь, определяет, как клетки реагируют на различные стимулы.
Приблизительно от 500 до 1000 микроРНК кодируются в геномах млекопитающих. Лаборатория доктора Менделла изучает, как эти крошечные регуляторы работают нормально и как возникают такие заболевания, как рак, когда они функционируют ненормальным образом.
Эти последние результаты, опубликованные в журнале Cell, касаются двух микроРНК: miR-143 и miR-145. Хотя существует обширная литература о причастности этих микроРНК к раку толстой кишки, мало что известно об их естественной функции в толстой кишке.
Итак, доктор Гуанлу Ши, постдокторский исследователь в области молекулярной биологии, и другие исследователи начали свое пятилетнее исследование с удаления или «нокаутации» гена, который производит эти две микроРНК в моделях мышей.Исследователи обнаружили, что клетки, которые обычно увеличивают свой рост, чтобы произвести ремонт, называемые эпителиальными клетками, терпят неудачу при стрессе у животных с нокаутом.
Эпителиальные клетки выстилают кишечник, где переваривается пища, отделяя ее содержимое от остального тела и поглощая необходимые питательные вещества.«Эпителиальные клетки толстой кишки обычно быстро пролиферируют, чтобы заполнить раны от травмы. Без этих микроРНК эпителиальные клетки не могут переключиться в этот режим восстановления, поэтому они никогда не заживляют раны, и мыши не могут выжить, "Сказал доктор Ши.
Кроме того, исследование перевернуло традиционное представление о том, где находятся крошечные микроРНК, и к всеобщему удивлению обнаружило, что они находятся в поддерживающих клетках, называемых мезенхимальными клетками, а не в самих эпителиальных клетках, как считалось ранее.«Это было удивительно, потому что рак толстой кишки происходит из эпителиальных клеток, поэтому предполагалось, что микроРНК должны функционировать внутри них», — сказал д-р Менделл. «Если эти микроРНК действительно участвуют в раке толстой кишки, они должны действовать извне эпителия».
Определение точного местоположения микроРНК важно для определения путей, которые они регулируют, и, в конечном итоге, для определения того, можно ли ими манипулировать в терапевтических целях.Команда доктора Менделла сотрудничала с группой хирургов Юго-Западного Университета штата Калифорния, включая доктора Джозелина Анандама, доцента хирургии, доктора Абье Абдельнаби, доцента хирургии, доктора Глена Балча, доцента хирургии, и доктора Джона Мансура, Доцент хирургии и доктор Адам Йопп, доцент хирургии, предоставившие образцы тканей человека. «Способность работать в тесном сотрудничестве с выдающейся клинической командой позволила нам подтвердить, что наши исследования на мышах распространяются и на людей», — сказал д-р Менделл.
Кроме того, исследователи говорят, что они разработали один из многих путей, регулируемых этими микроРНК, который называется сигнальным путем инсулиноподобного фактора роста.«Этот путь участвует во многих различных процессах в организме, но одна из функций — стимулировать реакцию заживления ран», — пояснил д-р Менделл. «Увеличение количества сигналов инсулиноподобного фактора роста улучшает заживление ран в кишечнике».
Нокаут miR-143 и miR-145 нейтрализует этот эффект.