Нарушения этого молекулярного переключателя могут быть причиной симптомов наследственного расширенного расстройства фазы сна (FASP) — расстройства, которое заставляет людей просыпаться и ложиться спать намного раньше, чем обычно, из-за нарушений в суточных ритмических колебаниях уровней PER2 — прокладывает путь к новым стратегиям лечения ряда состояний, связанных с циркадными часами у людей.
«Баланс между двумя белками — CK1 (казеинкиназа 1) и неустановленной примирующей киназой — можно регулировать с помощью лекарств, влияющих на циркадные ритмы. Лекарства, подавляющие CK1, уже существуют; но это дает толчок к поиску лекарств, которые ингибируют вторую, примирующую киназу », — говорит старший автор исследования Дэвид Виршап из Duke-NUS Graduate Medical School. «Наше исследование также предоставляет математическую модель, которая предсказывает поведение часов в различных обстоятельствах, поэтому мы хорошо представляем, когда каждый препарат будет иметь оптимальный эффект для борьбы с последствиями смены часовых поясов и сменной работы."
Содержание PER2 повышается и понижается в соответствии с циркадным ритмом, чтобы контролировать цикл сна-бодрствования и другие ритмические формы поведения. Распад этого белка запускается биохимической реакцией, называемой фосфорилированием, процессом, в котором ферменты, называемые киназами, добавляют фосфатную группу к PER2. Однако на PER2 есть несколько сайтов фосфорилирования, и неясно, как они взаимодействуют, чтобы контролировать синхронизацию часов.
Виршуп и Дэниел Форгер из Мичиганского университета заметили, что PER2 не деградирует экспоненциально, как считалось ранее, а, скорее, деградирует в три стадии: начальный быстрый распад, за которым следует медленный распад, подобный плато, и затем более быстрое распад конец.
Основываясь на этом открытии, они разработали математическую модель циркадных часов. Эта модель предсказывала, что начальная и конечная стадии быстрого распада вызваны фосфорилированием в ?-Сайт связывания TrCP с помощью CK1.
С другой стороны, вторая стадия плато-подобного распада управляется фосфорилированием в сайте FASP, сначала неизвестной прайминг-киназой, а затем CK1.
Экспериментальные данные подтвердили предсказание модели: «фосфопереключатель» между ?-Сайты связывания TrCP и FASP регулируют стабильность PER2 противоположным образом, влияя на скорость деградации PER2.
Это новое понимание дает молекулярное объяснение симптомов пациентов с FASP. Предыдущие исследования показали, что это заболевание вызвано мутацией PER2, которая предотвращает фосфорилирование неизвестной примирующей киназой в сайте FASP.
Новые результаты означают, что эта мутация приведет к тому, что меньше PER2 войдет во вторую медленную стадию распада, что приведет к более быстрой деградации этого белка и ускорению циркадных часов. Фосфоропереключатель также чувствителен к температуре, и это объясняет, как циркадные часы компенсируют, а иногда и сверхкомпенсируют изменения температуры
Виршап говорит, что будущие исследования должны быть сосредоточены на использовании новой математической модели для прогнозирования реакции часов на лекарства, изменяющие ритмы.
Например, модель предсказывает, что ингибиторы CK1 будут блокировать фосфорилирование как на ?-Сайты связывания TrCP и FASP, предотвращающие деградацию PER2 и замедляющие циркадные часы. С другой стороны, препараты, которые ингибируют прайминг-киназу, будут блокировать фосфорилирование только в сайте FASP, что приведет к более быстрой деградации PER2 и ускорению циркадного ритма.
Таким образом, ингибиторы CK1 могут быть подходящей стратегией лечения для пациентов с FASP, тогда как ингибиторы праймирования киназ могут лечить противоположную проблему: синдром отсроченного сна.
«Идентификация праймирующей киназы и дальнейшая разработка ингибиторов CK1 может оказаться ключом к лечению нарушений сна», — говорит Виршуп. «В конечном итоге это исследование может привести к разработке новых лекарств, которые расширили бы существующие возможности лечения мелатонином, световой и поведенческой терапией, которые не всегда эффективно лечат симптомы у пациентов."