Генетические ключи к разгадке болезни почек раскрыты

«Очень мало известно о причинах IgAN, генетических или иных, поэтому наше открытие представляет собой важный шаг на пути к разработке более эффективных методов лечения этого заболевания», — сказал ведущий автор Кшиштоф Кирилюк, доктор медицины, доцент медицины Герберта Ирвинга в Медицинском университете Колумбии. Центр (CUMC).

Исследование, проведенное учеными из CUMC и Медицинской школы Университета Алабамы в Бирмингеме (UAB), было опубликовано в прошлом месяце в PLOS Genetics.
IgAN возникает, когда антитело, называемое иммуноглобулином A (IgA), накапливается в почках, вызывая воспаление клубочков, фильтрующих структур почек.

Со временем воспаление может препятствовать способности почек фильтровать отходы из крови. Около половины пациентов с IgAN имеют прогрессирующее заболевание и в конечном итоге развивают почечную недостаточность. От IgAN нет лекарства, но лекарства, наряду с контролем артериального давления, могут замедлить прогрессирование заболевания.

Ключевым молекулярным дефектом у людей с IgAN является аномальное O-гликозилирование антител IgA. О-гликозилирование, при котором молекула сахара присоединяется к атому кислорода в аминокислотном остатке белка, играет роль в различных физиологических процессах.

Исследования семей показали, что проблемы с O-гликозилированием IgA распространены у людей с IgAN и в значительной степени имеют генетическое происхождение, хотя точные гены, участвующие в этом процессе, были неизвестны.
Чтобы идентифицировать гены, связанные с проблемами O-гликозилирования в IgAN, д-р.

Кирилюк и его коллеги провели полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) 2633 человек европейского и восточноазиатского происхождения, популяций с высоким уровнем заболеваемости. Все участники были проанализированы на уровни в крови галактозодефицитного IgA1 (Gd-IgA1), маркера IgAN, с использованием нового высокопроизводительного анализа крови, разработанного ведущим исследователем исследования Яном Новаком, доктором философии, доцентом микробиологии в Институте микробиологии.

UAB. Исследование GWAS подобного типа никогда раньше не проводилось, потому что не было возможности эффективно измерить биомаркер у такого большого количества пациентов.
Исследователи обнаружили, что вариации двух генов, C1GALT1 и C1GALT1C1, были значительно более распространены у людей с высоким уровнем маркера Gd-IgA1. «Гены находятся на разных хромосомах, но они производят белки, которые взаимодействуют с образованием фермента, необходимого для правильного гликозилирования молекул IgA», — сказал доктор.

Кирилюк.
Чтобы подтвердить, что C1GALT1 и C1GALT1C1 участвуют в O-гликозилировании, исследователи отключили два гена в клетках пациентов с IgAN и контрольной группы. Сбивание генов увеличивало продукцию маркера Gd-IgA1 в клетках обеих групп.

Вариации обоих генов вместе взятых составили около 7 процентов от общей вариабельности уровней Gd-IgA1 в крови в исследуемой популяции. «Поскольку примерно 50 процентов вариабельности в уровнях Gd-IgA1 обусловлено генетическими факторами, это означает, что около 43 процентов генетической вариабельности все еще необъяснимы», — сказал доктор. Кирилюк. «Мы начали с относительно небольшой исследуемой группы, поэтому объяснение 7% вариабельности между людьми с этим заболеванием было хорошим началом.

По мере того, как мы анализируем больше пациентов, мы ожидаем, что найдем больше генетических вариантов и сможем начать собирать вместе, как эти варианты взаимодействуют с факторами окружающей среды, вызывая болезнь."В настоящее время проводится исследование GWAS с участием около 10 000 пациентов.

Портал обо всем