Команда считает, что этот прорыв, опубликованный в Biochemical Journal, может помочь проложить путь для будущей разработки клинического теста, который может облегчить оценку лекарств, направленных на эту форму заболевания.
«Важно лучше понять, как нарушение биологии LRRK2 вызывает болезнь Паркинсона и будет ли лекарство, нацеленное на фермент LRRK2, иметь терапевтический эффект», — сказал ведущий автор исследования профессор Дарио Алесси из Университета Данди.
Мутации в гене LRRK2 являются наиболее частой причиной генетической болезни Паркинсона (~ 1% от общего числа случаев). Наиболее распространенная мутация этого гена, вызывающая заболевание, увеличивает активность белка (фермента) LRRK2 в три раза, что означает, что повышение активности белка может способствовать появлению симптомов заболевания у этих пациентов.
Это также предполагает, что препараты, снижающие активность белка LRRK2 (ингибиторы LRRK2), могут помочь в лечении пациентов с этой формой наследственной болезни Паркинсона.
"Современные лекарственные препараты устраняют только симптомы заболевания, такие как тремор, но не влияют на прогрессирование болезни Паркинсона. Важный вопрос заключается в том, может ли терапия LRRK2 иметь потенциал для замедления прогрессирования состояния, чего не может сделать никакая другая текущая терапия », — прокомментировал Алесси.
Когда белок LRRK2 активен, он мешает другому клеточному белку Rab10 выполнять свою функцию в организме. В семействе Rab есть много белков, и было показано, что количество некоторых из них мало или они деактивированы при различных формах болезни Паркинсона.
Новый метод, который был разработан с использованием модели мыши, был разработан совместно исследователями из Университета Данди, Майклом Дж. Fox Foundation for Parkinson’s Research, GSK и Гонконгский университет.
Он анализирует, какая часть белка Rab10 была деактивирована — процесс, при котором фосфатные группы добавляются к молекулам Rab10 белком LRRK2 — в качестве меры повышенной активности белка LRRK2.
«Согласно прогнозам, повышение активности LRRK2 приводит к болезни Паркинсона, и теперь это можно проверить с помощью нашего анализа», — сказал Алесси. «Ожидается, что если будет выявлена подгруппа пациентов с повышенной активностью LRRK2, эти люди могут получить наибольшую пользу от ингибиторов LRRK2."
Этот новый экспериментальный анализ прост, требует только небольшого количества материала образца и подходит для адаптации для анализа больших образцов, в отличие от современной технологии масс-спектрометрии, которая является более сложной и громоздкой и требует больших размеров образцов.
Признавая необходимость дополнительной работы, исследователи полагают, что этот прорыв может помочь в разработке будущих лекарств для пациентов с этой формой болезни Паркинсона.
«Я надеюсь, что новая технология, разработанная в нашем исследовании, во многом поможет будущей работе по определению роли, которую LRRK2 играет в болезни Паркинсона. Я также особенно взволнован потенциалом разработанной нами методологии, особенно если ее можно будет использовать для оценки активности LRRK2 у пациентов с болезнью Паркинсона и ускорения разработки и оценки кандидатов в препараты LRRK2 », — пояснил Алесси.
Следующими шагами исследователей являются разработка дополнительных тестов для лучшего обнаружения и измерения дезактивации белка Rab и корреляции повышенной деактивации Rab10 с болезнью Паркинсона в образцах от пациентов-людей. Они считают, что измерение уровня деактивации Rab10, например, в образцах крови человека, может позволить исследователям проверить эффективность новых лекарственных препаратов-кандидатов.
«Идентификация в начале этого года Алесси и его коллег белков Rab в качестве субстратов LRRK2 стала решающим шагом в раскрытии роли LRRK2 в нейродегенерации, лежащей в основе болезни Паркинсона», — прокомментировал профессор Эйдин Салливан из Университетского колледжа Корка, эксперт по болезни Паркинсона. болезнь и главный редактор нового журнала Portland Press Neuronal Signaling.
«Это новое исследование основано на их предыдущей работе, разработав метод, который может измерять дезактивацию Rab10 в небольших образцах, что дает указание на активность LRRK2», — добавила она. «Если этот метод можно будет применить к образцам людей, это станет значительным шагом на пути к более ранней и более точной диагностике болезни Паркинсона, болезни, распространенность которой постоянно растет, и в настоящее время она поражает более 10 миллионов человек во всем мире."
Комментарий доктора Патрика Эйерса из Ливерпульского университета, сопровождающий исследовательскую работу, будет опубликован позже в этом месяце также в Biochemical Journal.
Комментируя исследование, Эйерс сказал: «Приятно видеть, как быстро развивается область LRRK2. Методология, описанная в этой статье, расширяет инструменты, доступные для оценки эффектов препаратов, нацеленных на LRRK2, в моделях болезни Паркинсона, а также потенциально в образцах, полученных от пациентов с болезнью Паркинсона с активирующими мутациями в LRRK2."