«Примерно 25% случаев рака груди сверхэкспрессируются, и выживаемость зависит от белка ERBB2», — сказал Курокава. «Современные методы лечения используют это преимущество за счет использования целевых препаратов, таких как трастузумаб или лапатиниб, для специфического ингибирования ERBB2, но в конечном итоге они становятся неэффективными, поскольку у рака развивается устойчивость к этим препаратам».Исследование команды показало, что ERBB4 (также известный как HER4) является белком-драйвером при ERBB2-положительном раке молочной железы, у которого развилась устойчивость к лечению первой или второй линии.
Увидев, что ингибиторы пан-ERBB остаются эффективными против ERBB2-положительных клеток рака молочной железы с приобретенной устойчивостью к анти-ERBB2 препаратам, они использовали нокдауны siRNA отдельных членов ERBB, чтобы идентифицировать ERBB4 как решающий для выживания резистентных, но не наивных ERBB2- положительные клетки рака груди. Затем они подтвердили важность ERBB4 с помощью иммуногистохимического анализа лапатиниб-устойчивых опухолей у мышей.Роль ERBB4 при раке груди противоречива.
Некоторые исследования говорят, что ERBB4 не играет роли в развитии рака груди, а другие даже предполагают, что он обладает антипролиферативным действием. «Мы показали, что, когда у ERBB2-положительного рака груди развивается резистентность к препаратам против ERBB2, они переносят свою зависимость с ERBB2 на ERBB4, который действует как новый фактор выживаемости и распространения рака», — пояснил Курокава.Открытие ERBB4 в качестве белка-водителя в ERBB2-положительных клетках с устойчивостью к препаратам против ERBB2 предполагает, что препараты против ERBB4 будут очень полезны для пациентов, которые больше не реагируют на лечение первой или второй линии. «Определение причины рака имеет решающее значение для лечения рака, потому что оно позволяет использовать таргетные методы лечения, которые имеют меньше побочных эффектов, чем обычные химиотерапевтические препараты, против конкретного белка», — сказал Курокава.Следующим шагом команды Курокавы из Дартмута является выяснение механизмов, с помощью которых ERBB2-положительный рак молочной железы переносит свою зависимость с ERBB2 на ERBB4. Путь PI3K / AKT является подозреваемым, и его хорошо известные связи с клеточной пролиферацией и выживанием могут быть связаны с опосредованием изменений на клеточном уровне.
Манабу Курокава и его команда проводят исследования рака груди в Медицинской школе Гейзеля в Дартмуте и онкологическом центре Норриса Коттона в Ливане и Ганновере, штат Нью-Гэмпшир. Эта работа финансировалась его грантом NIH K99 / R00.