Потребность в новых лекарственных соединениях, которые могут бороться с дисплазией скелета, побудила группу Нориюки Цумаки из CiRA, Киотского университета, рассмотреть технологию iPS-клеток. В совместном исследовании с доцентом Хидэаки Саваи из медицинского колледжа Хиого и руководителем группы Широ Икегава из RIKEN команда профессора Цумаки провела скрининг молекул на основе их способности спасать TD-iPSC из деградированного хряща.
Молекулы, которые, как известно, влияют на передачу сигналов FGFR3 и / или метаболизм хондроцитов, клеток, ответственных за рост хряща, были идентифицированы как хорошие кандидаты. Что еще более важно, то же самое было со статинами, классом лекарств, известных своим действием против холестерина и исследованных, поскольку они обладают анаболическим и защитным действием на хондроциты.Авторы использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), полученные из фибробластов как здоровых людей (WT-iPSC), так и пациентов с TD (TD-iPSC).
Хондроциты, дифференцированные от TD-iPSC, продуцировали меньше хряща, чем таковые из WT-iPSC, а также имели более низкую скорость пролиферации и больший апоптоз, свойства, которые были приписаны усилению функции мутировавшего FGFR3. Добавление статина восстановило образование хряща в TD-iPSC и увеличило скорость пролиферации. По совпадению, группа наблюдала повышенную экспрессию SOX9, фактора транскрипции хондроцитов, и COL2A1 и ACAN, двух внеклеточных компонентов хряща, все из которых подавляются у пациентов с TD. Более того, было обнаружено, что лечение статинами ускоряет деградацию белка FGFR3 в хондрогенно дифференцированных TD-iPSC, процесс ингибируется в случаях TD.
После успешного лечения TD in vitro исследователи затем изучили, можно ли добиться аналогичных положительных эффектов против ACH. Культивированные клетки ACH-iPS оказались многообещающими, поэтому команда наблюдала за лечением статинами трансгенных мышей с мутацией FGFR3 и симптомами ACH, включая короткие кости. Жертвоприношение через 15 дней показало, что ежедневные внутрибрюшинные инъекции статина этим мышам восстанавливали длину костей (рисунок 1).
Кроме того, культивированный орган хряща мышей ACH, получавших статин, приводил к повышенной экспрессии трех вышеупомянутых генов, а также Runx2 и Col10a1, что указывало на то, что статин стимулировал как дифференцировку, так и созревание хондроцитов ACH мышей. Авторы также обнаружили, что статин стимулирует деградацию FGFR3 у мышей, воздействуя на протеасомный путь, предлагая новое понимание механизма действия.Поскольку статины давно используются для лечения гиперлипидемии и сердечных заболеваний у взрослых, уже существует исчерпывающая информация об их подходящей дозе и дозировке.
Следовательно, применение статинов для лечения TD и ACH в клинике должно быть ускорено по сравнению с обычной разработкой лекарств.В то же время профессор Цумаки осторожно относится к этим выводам, особенно в отношении детей. «В настоящее время статины не следует применять детям, потому что статины снижают уровень холестерина, необходимого для роста и развития детей». Он добавляет, что необходимо дальнейшее обследование для определения подходящей доставки и дозы для лечения дисплазии скелета. «Мы показываем, что инъекция 1 мг розувастатина на кг мышиной модели ACH восстанавливала рост костей в конечностях и голове.
Однако эта доза соответствовала бы 70 мг в день для человека весом 70 кг, что намного превышает дозу 20 мг. предел в Японии и предел 40 мг в Европе и США »«Поскольку статины используются в основном у взрослых, данных по детям и пациентам грудного возраста очень мало. Поэтому необходимо провести гораздо больше исследований эффективности и безопасности статинов, особенно у молодых, прежде чем они достигнут клинической стадии для TD и Лечение ACH ".- прокомментировал ситуацию директор CiRA и профессор Шинья Яманака, пионер технологии ИПСК; «Это исследование является важным результатом исследования, поскольку оно демонстрирует, что ИПСК для конкретных пациентов могут быть эффективным инструментом для изменения положения лекарств.
Я надеюсь, что этот подход станет моделью, которая поможет нам найти новые лекарства от других трудноизлечимых заболеваний».