Нормальная функция пути UPR заключается в защите клеток от стресса, но он также может вызвать их гибель, если стресс не устранен. Открытие исследователями контрольного переключателя, действующего на путь UPR, опубликованное 25 марта в онлайн-выпуске EMBO Reports, открывает новые возможности для разработки лекарств для лечения широкого спектра заболеваний путем модуляции пути UPR для предотвращения чрезмерной гибели клеток.«В нашей статье сообщается, что два высококонсервативных пути — UPR и нонсенс-опосредованный путь распада РНК — пересекаются друг с другом в ключевой точке клеточного стресса», — сказал Майлз Уилкинсон, доктор философии, старший автор и профессор кафедры естественных наук.
Репродуктивная медицина и член Института геномной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего. «По сути, мы показали, что бессмысленно-опосредованный путь распада РНК, обычно называемый« NMD », контролирует UPR, чтобы избежать потенциально опасных последствий, если бы UPR-путь мог вызвать непреднамеренную реакцию на безобидный стресс. . "В клетках, как и в людях, слишком сильный стресс может стать причиной плохих вещей. В случае клеток одним из таких плохих последствий является накопление развернутых или неправильно свернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ER), фабрике клеточного производства белков.
Чтобы выполнять свои многие биологические функции, белки должны быть точно свернуты и иметь правильную форму. Ответом организма на чрезмерный клеточный стресс и сопутствующие деформированные белки является ответ развернутого белка.
UPR запускает и восстанавливает нормальную способность ER-складывания, регулируя определенные клеточные процессы. Если это не удается, UPR дает команду клетке на самоуничтожение, процесс, известный как запрограммированная смерть клетки или апоптоз.
Уилкинсон описывает путь UPR как палку о двух концах. «При большом количестве заболеваний, от рака до БАС, в пораженных клетках возникает сильный стресс, что приводит к запуску пути UPR», — сказал он. «И это должно быть полезным. Но если стресс не снимается своевременно, это вызывает гибель клеток.
Ограниченное количество гибели клеток — это нормально, но если умирает слишком много клеток, особенно критических, то это проблема. . Хроническая активация UPR и чрезмерная гибель клеток были причастны к заболеваниям мозга, таким как болезнь Альцгеймера и Паркинсона ».В своем исследовании Уилкинсон с первым автором Рашидом Карамом, доктором философии и коллегами обнаружили, что путь NMD играет решающую роль в формировании деятельности UPR.
В частности, они обнаружили, что NMD предотвращает несоответствующую активацию UPR, а также способствует его своевременному прекращению для защиты клеток от длительного стресса ER. «Из-за важной роли UPR в регулировании решений о жизни / смерти клеток очень важно наличие механизмов, предотвращающих ненужную активацию UPR в ответ на безобидные или низкоуровневые стимулы», — сказал Уилкинсон. «В этом отчете мы демонстрируем, что путь NMD выполняет эту функцию, повышая порог для запуска UPR, а также способствуя его отключению в подходящее время».Он добавил, что НПРО не препятствует УПО, если возникает серьезный стресс, когда требуются дополнительные действия. «Хотя NMD обычно подавляет UPR, наша статья и предыдущая работа показали, что она не мешает, если возникает реальная проблема», — отметил Уилкинсон.
Предыдущие исследования группы Уилкинсона и других установили, что НПРО выполняет две широкие функции. Во-первых, это механизм контроля качества, используемый клетками для устранения дефектной информационной РНК (мРНК) — молекул, которые необходимы для транскрипции генетической информации в конструкции белков, критически важных для жизни. Во-вторых, NMD разрушает определенную группу нормальных мРНК.
Последнее исследование показывает, что NMD подавляет несоответствующие активности UPR, управляя быстрым распадом нескольких нормальных мРНК, кодирующих белки, критические для UPR. «Мы демонстрируем, что NMD напрямую нацелен на мРНК, кодирующие несколько компонентов UPR, включая высококонсервативный сенсор UPR, IRE1-альфа, чья NMD-зависимая деградация частично лежит в основе этого процесса», — сказал Уилкинсон. «Наша работа не только проливает свет на регуляцию UPR, но и демонстрирует физиологическое значение способности NMD регулировать нормальные мРНК».