«HSF1 — решающий регулятор фундаментальных процессов в клетках, у которого есть способность, которая будет использоваться и для хорошего и эксплуатироваться для зла», говорит Уайтхед Феллоу Дэвид Пинкус. «Наша работа раскрыла фундаментальный, основной механизм, который управляет HSF1, и это — намного более простой вид на то, как этот основной регулятор работает».Когда клетки подвергаются теплу и другим экологическим усилиям, HSF1 активирует определенные гены, которые производят компаньонок, также известных как белки теплового шока (HSPs). HSPs поддерживают структуру или «сгиб», других белков в клетке при условиях, которые обычно заставляли бы те белки терять свою форму и способность функционировать.В то время как HSF1 играет важную роль в нормальных клетках, она также имеет значительные эффекты при раке и нейродегенеративных заболеваниях.
Много раковых клеток угоняют деятельность HSF1, чтобы поддержать их чрезвычайно высокий показатель производства белка, помочь им пережить враждебные окружения, найденные в опухолях и позволить раку распространиться вокруг тела. При нейродегенеративных заболеваниях функция HSF1, которой ослабляют, может позволить белкам принимать неправильный conformations и глыбу вместе в совокупности. Точная настройка деятельности HSF1 в определенных типах клетки могла привести к лечению и рака и нейродегенеративных заболеваний.Хотя HSF1 долго был представляющим интерес по терапевтическим причинам, мало известно о его активации или контроле.
Ученые выдвинули гипотезу, что HSF1 отрегулирован одним из двух методов: обратной связью, включающей некоторые белки теплового шока, которыми HSF1 управляет, или покрытием белок HSF1 с группами фосфата, который называют фосфорилированием.Исследователи в лаборатории Уайтхеда Феллоу Дэвида Пинкуса занялись гипотезой фосфорилирования, кропотливо нанеся на карту и устранив 73 места фосфорилирования на подающей надежды версии дрожжей HSF1 и делая запись эффектов. Даже после того, как ученые одновременно удалили все сайты, функция HSF1 была только незначительно затронута.Команда тогда обратилась к гипотезе обратной связи.
Используя тустеп immunoprecipitation техника, исследователи решили, что только один из белков теплового шока, HSP70, взаимодействует с HSF1. Отношения HSP70 с белком HSF1 отражают деятельность фактора теплового шока — когда HSP70 связывает с HSF1, HSF1 выключен; и когда HSP70 отделяет от HSF1, регулятор включен.
Согласно работе лаборатории в дрожжах, страдающих от теплового удара, HSP70 — основной регулятор HSF1, который действует как переключатель вкл/выкл и действия фосфорилирования HSF1 как положительный прекрасный тюнер, чтобы выдержать деятельность регулятора в течение более длительного промежутка времени.Хотя их модель, которая описана на этой неделе в iLife журнала, только объясняет одно напряжение типа в одном организме, Джоанна Крэкоуиэк говорит, что исследование команды должно быть более широко применимым.«Много вещей о HSF1, сохранены от дрожжей до людей — это включает те же самые гены компаньонки и связывает с тем же самым куском ДНК в дрожжах и людях», говорит Крэкоуиэк, технический специалист в лаборатории Pincus и соавтор бумаги iLife. «Если мы узнаем, как что-то отрегулировано или активировано в одной разновидности, возможно у нас будет, по крайней мере, некоторый намек того, что мы можем сделать, чтобы узнать, как это работает в различном организме».Сюй Чжэн соглашается.
«Фосфорилирование может играть различную роль в человеке или других многократных организмах клетки, и возможно у различных типов клетки есть различная передача сигналов регулирования», говорит Чжен, соавтор и постдокторский исследователь в лаборатории Pincus. «Мы были сосредоточены на тепловом ударе в дрожжах, но возможно в голодании напряжения или осмотического напряжения, другая передача сигналов также управляет HSF1. Есть все еще много вопросов, на которые нужно ответить».