Опубликовано онлайн ноя. 11 ноября 2015 г., в разделе «Трансляционная медицина науки», исследование возглавляют Ацуши Сайто, доктор философии, бывший научный сотрудник Калифорнийского университета, Николаос Николаидис, доктор философии, старший научный сотрудник Калифорнийского университета, и Фрэнк Маккормак, доктор медицины, профессор Тейлора и директор Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна и старший автор статьи.
«Легочный альвеолярный микролитиаз (ПАМ) — это заболевание человека, при котором небольшие камни накапливаются в альвеолярных воздушных мешочках легких», — объясняет МакКормак. «О генетической основе болезни сообщили около восьми лет назад японские и турецкие исследователи, которые обнаружили, что мутации ДНК в гене SLC34A2 привели к потере клеточного насоса, известного как Npt2b, который удаляет фосфат из воздушного пространства.
"В результате в альвеолярных мешочках повышается содержание кальция и фосфата, что приводит к образованию микролитов, вызывающих хроническое воспаление. Рубцы и дыхательная недостаточность обычно возникают в среднем возрасте или позже », — говорит МакКормак.
Исследователи разработали модель для изучения человеческих методов лечения этой болезни. Команда обнаружила, что у животных с мутациями в SLC34A2 развилось обильное камнеобразование с последующим повреждением легких и воспалением, что отражалось в повышении уровня определенных ключевых сывороточных маркеров, — говорит Маккормак.
Чтобы определить, могут ли белки в сыворотке крови быть полезными биомаркерами у людей, команда собрала кровь у пациентов в Хорватии, Турции, Испании, Японии и США через Консорциум редких заболеваний легких в Цинциннати, говорит Маккормак.
Консорциум поддерживается Национальным центром развития трансляционных наук при Национальных институтах здравоохранения (NCATS) через его Сеть клинических исследований редких заболеваний (RDCRN).
«Целью NCATS для программы RDCRN является продвижение медицинских исследований редких заболеваний путем обеспечения поддержки клинических исследований и облегчения сотрудничества, включения в исследования и обмена данными», — говорит Рашми Гопал-Шривастава, доктор философии, директор программы RDCRN, NCATS. "Это позволяет ученым из разных дисциплин в сотнях клинических центров по всему миру, таких как Консорциум редких заболеваний легких, работать вместе с группами защиты интересов пациентов для изучения более 200 редких заболеваний."
Исследователи Калифорнийского университета узнали, что определенные цитокины и сурфактантные белки в сыворотке крови отслеживаются вместе с количеством камней в легких, предполагая, что они могут стать полезными инструментами для отслеживания прогрессирования заболевания и реакции на лечение у пациентов, объясняет МакКормак.
По словам Маккормака, неожиданным открытием стало то, что удаленный из легких камень легко растворяется в ЭДТА, молекуле, связывающей кальций, которая является компонентом многих детергентов и используется для лечения отравления тяжелыми металлами.
«Промывание легких раствором, содержащим ЭДТА, уменьшило количество камней в воздушном пространстве», — говорит МакКормак. "Это открытие может быть использовано для лечения людей, если исследования токсичности продемонстрируют, что этот подход безопасен."
Также было обнаружено, что диета с низким содержанием фосфатов предотвращает развитие камней в легких и даже обращает вспять кальцификацию легких у животных, — объясняет МакКормак. Однако диеты с ограничением фосфатов должны быть испытаны, прежде чем их можно будет рекомендовать, потому что они могут вызвать другие проблемы со здоровьем, такие как рахит, если их не применять должным образом.
Другие стратегии восстановления нормального фосфатного баланса в легких включают в себя встраивание гена для работающего фосфатного насоса обратно в клетки легких с помощью вирусных векторов, — говорит МакКормак.
«Это исследование демонстрирует, как обнаружение причин этих редких заболеваний легких не только может дать нам информацию о том, как легкие обычно функционируют, но и может привести нас к потенциальным терапевтическим вмешательствам при этих редких и часто смертельных заболеваниях легких», — говорит Джеймс Кили, доктор философии, директор. отделения болезней легких в NHLBI.
Хотя испытания на людях дойдут до нескольких лет, исследования Калифорнийского университета дают некоторую надежду таким пациентам, как Кэтлин Фалько, 65 лет, которая проживает в Риверхеде, штат Нью-Йорк.
Она знала, что страдает заболеванием легких с 1977 года, когда ей ошибочно поставили диагноз саркоидоз после обращения за лечением от респираторной инфекции. Только в 2000 году проницательный врач диагностировал у нее альвеолярный микролитиаз легких.
«В 27 лет я чувствовал, что со мной все в порядке», — говорит Фалько. "Когда я стал старше, это стало сказываться в моих 40-х годах. Я был ограничен в том, что мог сделать."
Три года назад симптомы усилились, у нее появилась одышка, и теперь ей требуется постоянная подача дополнительного кислорода. Ее подвижность также была ограничена.
«Я не могу заниматься повседневными делами, которые мне нравились когда-то, например, гулять и играть в гольф», — говорит Фалько. "Я начала худеть и около двух лет назад поняла, что никто мне не поможет, кроме меня. Я начал звонить по телефону и искать информацию в Интернете."
Именно тогда Фалько обратился за помощью в Национальный институт здоровья (NIH), который пригласил ее приехать в институт на три дня собеседований, тестов и обследований.
Осенью 2014 года исследователь NIH смог связать Фалько с МакКормаком.
«Он сказал мне, что у него что-то происходит, и, возможно, через год или два будет проведено клиническое испытание», — говорит Фалько, бывший административный помощник в Университете Стоуни-Брук.
Фалько говорит, что объяснить ее проблемы с PAM так сложно.
"Если слишком жарко, я не могу дышать. «Если становится слишком холодно, я не могу дышать», — говорит Фалько. "Я бы сказал, что весна и осень — лучшие месяцы. Очень сложно объяснить что не так.
Нет групп поддержки, с которыми можно было бы поделиться этим. Неспособность делать то, что я когда-то любил, временами вызывает разочарование и гнев. Мне 65 лет и молюсь о чуде."
МакКормак говорит, что исследования редких заболеваний могут раскрыть удивительное понимание фундаментальной биологии легких.
«Исследования на мышиной модели PAM уже выявили потенциальную роль фосфата в регуляции баланса сурфактантов в легких и привлекли интерес ученых, занимающихся кистозным фиброзом, заинтересованных в изучении возможного взаимодействия между Npt2b и дефектным хлоридным каналом при этом заболевании, "объясняет МакКормак.