Белок — клеточный рецептор под названием NOD2, обнаруженный в нескольких типах иммунных клеток — давно известен своей ролью в борьбе с бактериальными захватчиками, ощущая их присутствие и предупреждая иммунные клетки о высвобождении химических веществ, ослабляющих или уничтожающих вредные бактерии. Тот же самый белок, как обнаружила команда Джона Хопкинса, также, по-видимому, регулирует иммунный ответ организма на ЦМВ, инициируя каскад химических сигналов, который сдерживает распространение вируса.
Результаты, опубликованные 26 марта в журнале с открытым доступом PLOS One, предлагают то, что, по словам команды Джонса Хопкинса, является первым в своем роде доказательством того, что белок, который специализируется на обнаружении бактерий, также включается, когда он вынюхивает вирус. из семьи ДНК.
ДНК-вирусы известны своей способностью вызывать хронические инфекции.
Исследователи говорят, что NOD2 может предоставить новые возможности для изменения иммунного ответа организма на ЦМВ и, возможно, стимулировать разработку вакцины против этой наиболее распространенной врожденной инфекции. ЦМВ поражает каждого 150 новорожденного и вызывает у некоторых из них серьезные неврологические нарушения.
Хотя здоровые взрослые люди, являющиеся носителями вируса, редко проявляют симптомы, ЦМВ может вызывать серьезные проблемы у людей с определенными иммунодефицитными расстройствами, у людей с продвинутой стадией ВИЧ и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию для лечения рака или предотвращения отторжения органов.
«Наши результаты проливают новый свет на взаимодействие между ЦМВ и иммунной системой, что, как мы надеемся, откроет новые возможности для лечения и профилактики», — говорит ведущий исследователь Равит Богер, штат Массачусетс.D., специалист по инфекционным заболеваниям и эксперт по цитомегаловирусу в Детском центре Джона Хопкинса.
Кроме того, поскольку белок NOD2 регулируется геном, участвующим в воспалительном кишечном заболевании Крона, результаты предлагают новое объяснение тяжелых инфекций ЦМВ, которые иногда возникают у пациентов с болезнью Крона.
По словам Богера, результаты ставят под сомнение распространенное мнение о том, что люди с болезнью Крона уязвимы к ЦМВ из-за иммунодепрессантов, которые они принимают для контроля воспаления толстой кишки.
Новые открытия были вдохновлены наблюдениями, сделанными на одном пациенте Крона, необычное представление которого вызвало любопытство Богера несколько лет назад. Биопсия кишечника выявила наличие ЦМВ в кишечнике пациента. Результат биопсии имел некоторый смысл: иммунодепрессанты делают пациентов с болезнью Крона уязвимыми для серьезных инфекций, в то время как большинство здоровых людей переносят ЦМВ в своем организме без симптомов.
Это была общая мудрость. Тем не менее, вспоминает Богер, что-то не совсем соответствовало.
«Я просто продолжал думать об этой пациентке и о ЦМВ, который мы обнаружили в ее толстой кишке», — говорит Богер. "Итак, я начал изучать генетику болезни Крона."
Затем появилась убедительная подсказка — в своем исследовании Богер заметила, что люди с болезнью Крона часто несут дефект в гене, который вызывает NOD2. «Что, если бы люди с болезнью Крона были восприимчивы к ЦМВ не только из-за иммуносупрессивной терапии, но и из-за этого дефектного белка», — подумал Богер. Что, если бы неисправный NOD2, обнаруженный при болезни Крона, также был ответственен за неконтролируемые инфекции ЦМВ, наблюдаемые у некоторых из этих пациентов?? Чтобы проверить идею, Богер и его коллега-исследователь Арун Капур, доктор философии.D., взяли соединительные клетки с кожи человека и заразили их ЦМВ. Чтобы сравнить действие различных вирусов, исследователи также инфицировали клетки вирусом простого герпеса типа 1 и типа 2, ДНК-вирусами, ответственными за оральный и генитальный герпес, соответственно.
Рецепторы NOD2 CMV-инфицированных клеток показали сильную активацию по сравнению с неинфицированными клетками. Рецепторы NOD2 герпес-инфицированных клеток такой активации не показали. Затем исследователи сравнили человеческие клетки с интактными рецепторами NOD2 и клетками с дефектными или отсутствующими рецепторами NOD2.
Клетки с интактными NOD2 секретировали более высокие уровни интерферона, природного противовирусного белка, и были способны сокращать вирусную репликацию. Напротив, клетки с отсутствующими или дефектными NOD2 продуцируют лишь крошечные количества интерферона и не могут контролировать вирус.
Фактически, клетки с дефектными рецепторами NOD2 содержат на 70% больше вируса, чем клетки с интактными рецепторами NOD2. Когда ученые восстановили нормальную функцию NOD2, ранее неисправные клетки снова смогли блокировать репликацию вируса.
Проведя генетический анализ, исследователи обнаружили, что одна-единственная неправильно расположенная аминокислота в гене NOD2 делает рецептор NOD2 неспособным определять присутствие CMV. Та же самая мутация, говорит Богер, также часто встречается у людей с болезнью Крона. «Взятые вместе, наши результаты показывают, что активация рецептора NOD2 побуждает иммунную систему бороться с ЦМВ», — говорит Богер. «Они также предполагают, что дефектный NOD2 может быть причиной тяжелых инфекций ЦМВ у некоторых пациентов с болезнью Крона."
Богер и его коллеги планируют изучить течение ЦМВ у пациентов с болезнью Крона, несущих мутации NOD2, чтобы определить, приводит ли наличие дефектного NOD2 к более тяжелой инфекции ЦМВ. По словам Богера, поскольку ЦМВ так широко распространен у людей, результаты будут иметь значение не только для людей с болезнью Крона.
Команда также планирует исследования, чтобы лучше понять, как вирус реагирует на NOD2 и какие стратегии он использует для противодействия иммунной системе.
ЦМВ обнаруживается у 60 процентов людей от 6 лет и старше и более чем у 90 процентов людей старше 80 лет. Когда заражение происходит во время беременности, вирус может передаваться плоду и вызывать ряд осложнений, наиболее распространенным из которых является потеря слуха.
Майкл Форман из Johns Hopkins был одним из исследователей исследования.