Детальное понимание того, как эти две части молекулярной головоломки сочетаются друг с другом, поможет ученым разработать лекарства, которые высвобождают p53 в раковые клетки, вызывая их самоубийство, называемое апоптозом.Результаты опубликованы в текущем онлайн-журнале Nature Structural. Молекулярная биология.
Исследование возглавляли соавторы-корреспонденты Ричард Кривацки, доктор философии, сотрудник отдела структурной биологии Сент-Джуда, и Дуглас Грин, доктор философии, председатель отделения иммунологии Сент-Джуда.Защищая клетку от генетического повреждения, механизм p53 функционирует как в ядре клетки, так и в гелеобразном цитозоле клетки. Когда этот механизм обнаруживает непоправимое повреждение клетки, р53 запускает апоптоз.
Примерно в половине случаев рака этот механизм становится неработоспособным из-за мутации p53, что позволяет раковым клеткам размножаться, несмотря на их генетические нарушения.Белок BCL-xL является центральным ингибитором механизма p53, связывая как p53, так и другие молекулы, называемые белками BH3, которые также управляют апоптозом.
«Молекулярные детали того, как BCL-xl выполняет эту двойную ингибирующую функцию, не были поняты», — сказал Кривацки. «Эти детали позволили нам точно определить, как BCL-xl может сдерживать или ингибировать апоптоз посредством взаимодействия с белками, содержащими BH3-домен, а также с p53».В своих исследованиях исследователи использовали метод структурного анализа, называемый ЯМР-спектроскопией, для картирования трехмерной структуры связывания p53 с BCL-xL. Их эксперименты также подробно показали, как одна область белка p53, называемая ДНК-связывающим доменом, выполняет двойную функцию в механизме.
Он позволяет p53 прикрепляться к ДНК в ядре клетки, помогая клетке восстанавливать генетические повреждения. Этот же домен также действует как точка прикрепления BCL-xL в цитозоле.«Структурные детали, о которых мы сообщаем, являются новыми, — сказал Кривацки. «И они предоставляют ключевые идеи для реального анализа двойной роли BCL-xl в ингибировании апоптоза. Эти роли ингибируют BH3-содержащие белки, с одной стороны, и p53, с другой.
Кроме того, с помощью этих исследований мы укрепили механизм понимание того, как p53 функционирует в цитозоле, что дополняет его проапоптотическую роль в ядре ».По словам Кривацки, полученные данные помогут ученым в разработке лекарств от рака.
При многих раковых заболеваниях предотвращается запуск p53 апоптоза за счет его присоединения к BCL-xL. В настоящее время проходят испытания лекарства, которые связываются с BCL-xL, освобождая белки BH3 и вызывая апоптоз.
Однако, по словам Кривацкого, новые лекарства могут быть разработаны на основе знаний о присоединении p53 к BCL-xL, которые также блокируют связывание BCL-xL с p53.«Наша гипотеза состоит в том, что многие виды рака имеют нормальный p53, но он связан с BCL-xL», — сказал он. «Если бы он мог быть высвобожден, он мог бы сыграть свою роль в запуске апоптоза.
Лекарство, которое могло бы блокировать обе антиапоптотические функции BCL-xL, потенциально могло бы более глубоко индуцировать апоптоз в раковых клетках».Кривацки также сказал, что статья имеет большое значение, поскольку подчеркивает важность роли, которую p53 играет в цитозоле клетки, помимо своей роли в ядре; его дальнейшие исследования направлены на то, чтобы детально отобразить этот молекулярный механизм.