Группа ученых из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда и Йельской школы медицины разработала новый математический инструмент для более глубокого исследования существующих баз данных ДНК. Поступая таким образом, они обнаружили, как определенные вариации ДНК при наследовании могут способствовать развитию болезни.
Применяя свой метод к анализу данных из предыдущих исследований 21 различных аутоиммунных заболеваний, исследовательская группа углубила научное понимание генетических основ широкого спектра этих расстройств. Они также обнаружили, что специфические иммунные клетки, наиболее ответственные за заболевания. Их исследование опубликовано 29 октября 2014 года в журнале Nature.Исследователи изучили множество данных 39 крупномасштабных исследований, называемых общегеномными ассоциативными исследованиями (GWAS).
Команды ученых в последние годы провели GWAS — обычно с привлечением тысяч участников исследования — для выявления больших блоков ДНК в геноме человека, в которых генетические варианты являются факторами риска распространенных заболеваний. Но изучение данных GWAS на сегодняшний день редко указывает на измененные белки, так как удивительно мало вариантов генов, кодирующих белок в этих широких диапазонах ДНК, было связано с исследуемыми заболеваниями.
Вместо этого генетические риски, выявленные с помощью GWAS, чаще оказываются связанными с вариациями ДНК, которые не находятся в генах. Природа этого риска до сих пор не поддавалась пониманию, что порождало мнение о том, что крупномасштабные исследования генетической изменчивости человека, проводимые после первоначального проекта «Геном человека», до сих пор не принесли пользы в медицине.
В новом исследовании исследователи обнаружили, что наличие определенных генетических вариантов при различных аутоиммунных заболеваниях может изменить характер активности генов определенным образом, что влияет на функции иммунной системы. Это было правдой, несмотря на то, что генетические варианты не находятся внутри генов.Чтобы сделать свои открытия, исследователи разработали программное обеспечение и использовали методы секвенирования нового поколения для исследования «эпигенетических» характеристик специализированных иммунных клеток, в которых активность генов изменяется без изменения самой последовательности ДНК в затронутых генах.
Команда обнаружила, что большинство ключевых изменений ДНК, связанных с аутоиммунными заболеваниями, происходит в функциональных участках ДНК, известных как «энхансеры».Хотя ДНК существует в клетках в виде длинных нитевидных молекул, ДНК может изгибаться сама по себе при поддержке структурных белков хромосомы, так что один фрагмент ДНК может взаимодействовать с другим. Энхансеры сворачиваются таким образом, чтобы связываться с переключателями ДНК, которые включают гены.
В целом энхансеры, идентифицированные в исследовании Nature как играющие роль в аутоиммунном заболевании, были последовательностями ДНК, которые не соответствовали мотивам последовательностей ДНК, которые ранее считались важными для энхансеров, и ранее не рассматривались как имеющие какую-либо функциональную роль.«И снова исследования открывают новое значение в мире ДНК, которую когда-то считали мусором — короткие, кажущиеся случайными последовательности ДНК, которые на самом деле играют значимую роль в физиологии человека», — сказал Алекс Марсон, доктор медицинских наук, научный сотрудник UCSF Sandler Faculty. и соответствующий автор исследования.Путем кропотливого картирования энхансеров в специализированных иммунных клетках и отслеживания паттернов активации измененных генов в результате наличия вариантов, обнаруженных в исследованиях GWAS, исследователи определили паттерны активности в геноме и типы клеток, связанные с аутоиммунными заболеваниями. Многие аутоиммунные заболевания были связаны с иммунными клетками, известными как Т-хелперы.
Авторы предполагают, что генетическая изменчивость может настраивать реакцию этих ключевых иммунных клеток на стимулы в их окружении, чтобы увеличить риск аутоиммунитета.Марсон инициировал научное сотрудничество, когда он был доктором медицинских наук в Гарварде и Массачусетском технологическом институте и медицинским резидентом в Бригаме и женской больнице, присоединившись вместе со старшими учеными для исследования: Брэдли Бернстайном, доктором медицины, доктором наук, ассоциированным членом Института Броуда. и профессор патологии в Гарварде, и Дэвид А. Хафлер, доктор медицины, профессор неврологии и иммунобиологии и заведующий кафедрой неврологии Йельского университета. Марсон и Кайл Кай-Хау Фар, доктор медицинских наук, клинический генетик и научный сотрудник Института Броуда, являются соавторами статьи в Nature.Среди других открытий новое исследование прочно связывает причину рассеянного склероза с иммунной системой, а не с генетическими вариантами, связанными с нервной системой.
По словам Хафлера, результаты предоставляют окончательные доказательства того, что РС является аутоиммунным заболеванием и что иммунная система играет главную роль. «Это полностью согласуется с новыми методами лечения рассеянного склероза, которые воздействуют на иммунную систему, что позволяет предположить, что мы, наконец, хорошо разбираемся в основных причинах рассеянного склероза», — сказал Хафлер.Новая способность связывать определенные генетические варианты, с одной стороны, с клеточными цепями, которые контролируют активность генов и изменяют физиологию определенных типов иммунных клеток, с другой стороны, позволит исследователям-медикам более точно нацеливать терапевтические вмешательства при аутоиммунных заболеваниях, чтобы ослабить аберрантно запущенные — по словам Марсона, иммунные реакции.
В своей лаборатории UCSF Марсон намерен более глубоко исследовать, как эти недавно идентифицированные варианты ДНК в энхансерах влияют на клетки и как их болезнетворные эффекты могут быть смягчены манипуляциями с ДНК, выполняемыми с использованием технологий редактирования генов, известных как CRISPR.Основное финансирование исследования предоставили Национальные институты здравоохранения и Национальное общество рассеянного склероза.