Отчет об этом исследовании появится в Интернете 20 марта в журнале CELL Stem Cell. Ведущими авторами статьи являются Джули Матье, докторант Университета Вашингтона, и Вэнью Чжоу, бывший аспирант Университета Вашингтона, а теперь — научный сотрудник Стэнфордского университета.
Ханнеле Руохола-Бейкер, профессор биохимии Университета штата Вашингтон, является старшим автором статьи.Исследователи преобразовали зрелые клетки человека в более раннее состояние, подобное стволовым клеткам, вставив гены четырех белков. Этот метод называется перепрограммированием.Эти перепрограммированные клетки обладают необычайной способностью развиваться в клетки любого типа в человеческом теле, и эта способность называется плюрипотентностью.
Есть надежда, что плюрипотентные стволовые клетки, созданные из зрелых клеток человека, однажды будут использованы для формирования новых тканей и органов для восстановления и замены поврежденных в результате травм и болезней.Во время перепрограммирования клетки переключают передачи. Они закрывают метаболический путь для выработки энергии из глюкозы. Этот путь требует наличия кислорода в митохондриях, электростанциях клетки.
Затем клетки переходят на гликолитический путь, который генерирует меньше энергии, но не требует присутствия кислорода.Этот сдвиг может происходить потому, что в природе эмбриональные и тканевые стволовые клетки часто должны выживать в условиях низкого содержания кислорода.Этот переход в гликолитическое состояние также представляет особый интерес для исследователей рака. Во многих отношениях раковые клетки напоминают стволовые клетки.
Когда нормальные клетки переходят в раковые, они тоже проходят фазу, когда переходят на гликолитический путь производства энергии.Исследователи UW изучали функцию двух белков: фактора 1, вызванного гипоксией? и 2? или HIF1? и HIF2 ?. Способность этих белков влиять на регуляцию ряда генов позволяет им резко изменять поведение клетки. Исследователи показали с помощью анализа потери функции, что каждый белок, HIF1? а также HIF2 ?, требуется для генерации стволовых клеток путем перепрограммирования.
Чтобы выявить влияние HIF1? и 2? Более подробно, исследователи стабилизировали белки в активной форме и проверили, что каждый белок может делать по отдельности. Они обнаружили, что когда HIF1? был стабилизирован, клетки перешли в гликолитическое состояние и продуцировали больше индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, чем обычно.Однако, когда ученые активировали только HIF2?, Клетки не смогли развиться в стволовые клетки.
«Это было большим сюрпризом», — сказал Матье. «Эти белки очень похожи, но HIF1? Дает вам много стволовых клеток, HIF2? — нет».
Если стабилизировать вместе, HIF2? выиграл битву и остановил образование стволовых клеток.Дальнейшее расследование показало, что HIF2? действительно способствует переходу к гликолизу на ранней стадии перепрограммирования клеток, но если он сохраняется слишком долго, имеет противоположный эффект.
В конечном итоге это блокирует прогрессирование до состояния стволовых клеток.«HIF2? Подобен Дарту Вейдеру, изначально джедаю, который перешел на темную сторону», — сказал Руохола-Бейкер. «HIF1?», «Хороший парень», полезен для перепрограммирования на протяжении всего процесса. HIF2 ?, если его не устранить, становится плохим в середине и подавляет плюрипотентность ».
HIF2? делает это отчасти за счет усиления выработки другого белка, называемого TRAIL, акронима TNF-связанного лиганда, индуцирующего апоптоз. Помимо нескольких талантов, этот белок заставляет опухолевые клетки самоуничтожаться.Чжоу сказал, что результаты показывают, что другие белки этого семейства могут играть чередующиеся роли «хорошего парня / плохого парня» во время развития стволовых клеток.«Интересно, что HIF2 обладает способностью как стимулировать, так и подавлять плюрипотентность, делая это на разных этапах клеточного репрограммирования», — сказала она.
По словам Матье, результаты имеют несколько значений для исследования стволовых клеток. Во-первых, можно ли использовать HIF1? чтобы значительно увеличить количество стволовых клеток в культуре. Во-вторых, можно было бы индуцировать образование стволовых клеток только с помощью белков HIF или в комбинации с другими стимулирующими факторами.
Это устранит необходимость вставки генов для запуска репрограммирования.Результаты также могут иметь важное значение для исследований рака, добавил Руохола-Бейкер: Оба HIF1? и 2? играют важную роль в превращении нормальных клеток в раковые стволовые клетки, из которых растут опухоли.
В самом деле, наличие активированного HIF1? является маркером агрессивного заболевания.Руохола-Бейкер сказал, что можно ли препятствовать развитию рака, блокируя действие HIF1? в злокачественных клетках на ранней стадии или за счет стимуляции эффекта HIF2 на более поздней стадии.