Митохондрии, органеллы, отвечающие за выработку клеточной энергии и метаболизм, постоянно перерабатываются. Посредством процесса, известного как аутофагия («самопоедание»), клетки буквально переваривают свои поврежденные или стареющие митохондрии, освобождая путь для здоровых замен. (Исследование того, как работает аутофагия, ранее в этом месяце было удостоено Нобелевской премии.)
Новое исследование, проведенное Мустафой Сахином, доктором медицины, и соавторами, Дариусом Эбрахими-Фахари, доктором медицины, доктором философии, резидентом Бостонской детской больницы, и студентом-медиком Афшином Саффари, в Boston Children’s F.M. Центр нейробиологии Кирби, показывает, что аутофагия нарушена в TSC.
Ученые также показали, что этому дефекту способствуют два существующих класса лекарств: препарат от эпилепсии карбамазепин и препараты, известные как ингибиторы mTOR. При лечении дисфункциональные нейроны смогли очистить поврежденные митохондрии и пополнить здоровые митохондрии, восстанавливая нормальный обмен.
«Наши результаты указывают на возможные методы лечения некоторых заболеваний, связанных с развитием нервной системы и нейродегенеративных заболеваний, для усиления митофагии», — говорит Сахин, который также является директором Центра трансляционной нейробиологии Бостонского детского центра и старшим автором статьи.Долой старое, давай новоеДефекты митофагии или аутофагии митохондрий уже связаны с рядом неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Митохондрии также изучались при аутизме в течение многих лет, но результаты были в основном анекдотичными и неубедительными, отчасти потому, что аутистическая популяция разнообразна и ее трудно определить.
«Мы решили использовать туберозный склероз, генетически определенное заболевание, которое вызывает высокий уровень аутизма, в качестве модели для понимания роли митохондриальной динамики», — говорит Сахин.Сахин, Эбрахими-Фахари и его коллеги изучали как нейроны крысы, так и нейроны, полученные от пациентов (созданные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток), затронутые TSC, и использовали визуализацию живых клеток для изучения распределения и динамики митохондрий. Они обнаружили, что нейроны TSC в целом имеют больше митохондрий и, в частности, более фрагментированные и дисфункциональные митохондрии.Аксоны берут на себя удар
Затем они исследовали аксоны нейронов, проекции, которые отправляют сообщения другим клеткам. Митохондрии играют решающую роль в аксонах и в большом количестве обнаруживаются в пресинаптических участках — на концах аксонов, которые образуют синапсы или соединения с другими нейронами и высвобождают нейротрансмиттеры. Но аксоны нейронов крысы и нейронов пациентов с TSC были лишены митохондрий.«Мы думаем, что это может иметь значение для того, как нейроны взаимодействуют друг с другом», — говорит Эбрахими-Фахари. «Синапсы, которые теряют поддержку митохондрий, могут выделять нейротрансмиттеры слишком много или слишком мало».
Погрузившись глубже, они обнаружили, что, хотя митофагия была увеличена в теле клетки, она была уменьшена в аксонах. Хотя белки, участвующие в ранних этапах митофагии, увеличились в аксонах, аутофагосомы и лизосомы — органеллы, которые осуществляют переваривание, — не смогли появиться вокруг поврежденных митохондрий. Вместо этого митохондрии перемещались из аксонов обратно в тело клетки без замены.
Терапевтическая возможность?Исследователи смогли восстановить нормальную митофагию и восполнить функционирующие митохондрии — как в нейронах в чашке, так и в живых мышах — несколькими способами:путем повторного введения здоровой копии гена, мутировавшего в TSCпутем добавления рапамицина, ингибитора mTOR, который, как показала лаборатория Сахина, улучшает TSC на животных моделях и который в настоящее время проходит клинические испытанияс карбамазепином, распространенным противосудорожным препаратом, который усиливает аутофагию за счет другого механизма действия, чем ингибиторы mTOR.В частности, митохондрии пополнялись в пресинаптических участках, где их присутствие наиболее важно.Результаты проливают интригующий свет на то, что уже известно о TSC и аутизме.
Растущее количество данных, в том числе из предыдущих исследований в лаборатории Сахина, показывает, что аутизм, умственная отсталость и судороги у многих пациентов с TSC могут быть, по крайней мере частично, результатом синаптической дисфункции. Сам аутизм все чаще рассматривается как расстройство синапсов — и это исследование намекает на один из возможных путей сбоя синапсов.
«Наша работа определяет митохондриальный гомеостаз как терапевтическую мишень для TSC, а также может иметь последствия для других неврологических заболеваний, которые связаны с митохондриальной дисфункцией», — говорит Эбрахими-Фахари.