Отчет об их результатах был опубликован в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences 1 декабря.На трижды отрицательный рак груди приходится около 20 процентов всех случаев рака груди в Соединенных Штатах и 30 процентов всех случаев рака груди у афроамериканских женщин.
Известно, что они не только устойчивы к химиотерапии, но и содержат большое количество стволовых клеток рака груди, которые вызывают рецидивы и образуют метастатические опухоли, которые приводят к смерти больных раком. Предыдущие исследования показали, что трижды отрицательные клетки рака груди показывают заметное увеличение активности многих генов, которые, как известно, контролируются фактором, индуцируемым гипоксией белка (HIF). Учитывая эти прошлые результаты, исследовательская группа под руководством Грегга Семенза, доктора медицины, доктора философии, решила проверить, могут ли ингибиторы HIF повысить эффективность химиотерапии.«Наше исследование показало, что химиотерапия включает HIF и что HIF увеличивает выживаемость стволовых клеток рака молочной железы, которые представляют собой раковые клетки, которые необходимо уничтожить, чтобы предотвратить рецидив и метастазирование», — говорит Семенца, профессор медицины Майкла Армстронга в Johns.
Хопкинса и эксперта онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела. «Хорошая новость в том, что у нас есть лекарства, которые блокируют действие HIF».Исследование Семензы началось с обработки выращенных в лаборатории клеток тройного отрицательного рака груди химиотерапевтическим препаратом паклитакселом и поиска изменений в уровнях HIF. После четырех дней лечения уровень белка и активности HIF увеличился, как и процент стволовых клеток рака груди среди выживших клеток.
Когда группа Семензы во главе с докторантом Дебангшу Саманта, доктором философии, генетически изменила раковые клетки, чтобы в них было меньше HIF, раковые стволовые клетки больше не были защищены от смерти химиотерапией, продемонстрировав, что HIF необходим для того, чтобы раковые стволовые клетки могли расти. «сопротивляться токсическому воздействию паклитаксела», — говорит Семенца.На молекулярном уровне команда обнаружила, что одним из способов, которым HIF увеличивает выживаемость стволовых клеток, является повышение уровня белка 1 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR1), который действует как насос, вытесняющий химиотерапию из раковых клеток.
Однако, когда трижды отрицательным клеткам рака молочной железы давали паклитаксел плюс дигоксин, ингибитор HIF, уровни MDR1 снижались, а не повышались.У мышей, которым были имплантированы трижды отрицательные клетки рака груди, лечение дигоксином и паклитакселом уменьшило размер опухоли на 30 процентов больше, чем лечение одним паклитакселом. Комбинированная терапия также снизила количество стволовых клеток рака груди и уровень MDR1. Лечение дигоксином в сочетании с другим химиотерапевтическим препаратом, гемцитабином, снизило объем опухоли до нуля в течение трех недель и предотвратило немедленный рецидив в конце лечения, который наблюдался у мышей, получавших только гемцитабин.
Анализ баз данных пациентов показал, что среди женщин с трижды отрицательным раком груди, получающих химиотерапию, те, у кого уровень активности HIF в опухоли выше среднего, с гораздо большей вероятностью умирали от рака груди, чем женщины с более низким, чем — средний уровень HIF. Саманта отмечает, что дигоксин, ингибитор HIF, уже одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения сердечной недостаточности. Некоторые другие препараты, ингибирующие HIF, также были идентифицированы и в настоящее время проходят испытания на онкологических пациентах.
Если работа команды будет подтверждена в клинических испытаниях, исследователи полагают, что потенциально невосприимчивых пациентов можно выявить до лечения и назначить более эффективную комбинированную терапию.Среди других авторов отчета — Даниэле Гилкс, Паллави Чатурведи и Лиша Сян из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.
Эта работа была поддержана грантами Министерства обороны США (W81XWH-12-1-0464), Министерства здравоохранения и психической гигиены Мэриленда (FH-B33-CRF), Фонда Синди Розенкранс для лечения тройного отрицательного рака груди, организации WTFC. и Национальный институт рака (K99-CA181352).