Генетически модифицируя мышей, чтобы сделать их мозг устойчивым к инсулину, ученые из Джослина сначала обнаружили, что животные демонстрируют поведение, предполагающее тревогу и депрессию, а затем определили механизм, который снижает уровни ключевого нейромедиатора дофамина в областях мозга, связанных с этими состояниями.«Это одно из первых исследований, которое прямо показывает, что инсулинорезистентность в головном мозге действительно может вызывать изменение поведения», — говорит К. Рональд Кан, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник Джослина и профессор медицины Мэри К. Якокка в Гарварде. Медицинская школа и старший автор статьи, сообщающей о работе в журнале PNAS.Его исследовательская группа оценила генетически модифицированных мышей в нескольких тестах, которые подвергают мышей стрессу и обычно используются для анализа лекарств, которые лечат тревогу и депрессию.
Молодые мыши вели себя так же, как нормальные мыши, но мыши, испытанные в возрасте 17 месяцев («это начало позднего среднего возраста для мышей», отмечает доктор Кан), демонстрировали значительные поведенческие расстройства.Изучая мозг этих мышей, ученые обнаружили измененный метаболизм в митохондриях, которые производят энергию для клеток.
Среди изменений митохондрии увеличили производство двух ферментов, которые расщепляют дофамин, главный передатчик поведения мозга. «Эти мыши выделяют нормальное количество дофамина, но из-за этих изменений в митохондриях они быстрее метаболизируют дофамин, и это не так долго», — объясняет доктор Кан. «Мы думаем, что это способствует такому поведению, и на самом деле, когда мы даем мышам антидепрессанты, которые работают, замедляя деградацию дофамина, мы можем исправить некоторые поведенческие изменения».Хотя поведенческие эффекты не наблюдались у более молодых генетически модифицированных мышей, ученые обнаружили аналогичные изменения и в их клетках мозга. По словам Кан, неясно, почему изменения в поведении могут усиливаться с возрастом, но этот эффект характерен для моделей неврологических расстройств на мышах и наблюдается при тех же неврологических заболеваниях человека.
Предыдущие исследования на мышах и людях установили связь между резистентностью к инсулину и другими нейродегенеративными состояниями, особенно болезнью Альцгеймера. Клинические исследования показали, что пациенты с болезнью Альцгеймера демонстрируют пониженный уровень определенных сигнальных белков инсулина, что предполагает роль инсулинорезистентности в этих заболеваниях, говорит доктор Кан. Кроме того, предыдущие исследования его лаборатории продемонстрировали на мышах, что инсулинорезистентность изменяет белок, известный как тау, таким образом, что это маркер ранних аномалий болезни Альцгеймера.
«Предварительные исследования показали, что лечение людей с болезнью Альцгеймера инсулином, вдыхаемым через нос, который, как предполагается, позволяет большему количеству инсулина доставляться непосредственно в мозг, может замедлить их изменения в когнитивных функциях», — добавляет он. «Очевидно, что еще слишком рано говорить об этом, потому что мы смотрим на очень ранние исследования, но можно представить, что интраназальный инсулин действительно может иметь некоторые эффекты в борьбе с депрессией или тревогой у людей с диабетом».