Команда вычислительных и экспериментальных исследователей, возглавляемых профессором Клаусом Шултеном из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне, построила атомную модель незрелой ретровиральной решетки вируса под названием вирус саркомы Rous.Атомная модель незрелой ретровиральной решетки RSV.
Кредит изображения: Благо Чон Гох / Университет Иллинойса.Ретровирусы — многочисленная и разнообразная семья человека и вирусов животных, включая с медицинской точки зрения значительный Вирус иммунодефицита человека (HIV).Эти вирусы хитры, чтобы рассматривать. Они проходят многоступенчатый процесс, чтобы произвести заразительные частицы.
Вирусы, которые выпущены от инфицированных клеток, находятся первоначально в незрелом государстве и состоят из генома РНК, окруженного пальто белка.После их выпуска вирусы подвергаются процессу созревания, который перестраивает вирусные белки и активирует преобразование генома РНК в ДНК посредством процесса, названного обратной транскрипцией.Вирусная ДНК тогда вторгается в геном клетки — хозяина.
Инфицированная клетка запрограммирована, чтобы опубликовать многочисленные копии незрелого вируса в кровоток хозяина. Эти недавно выпущенные вирусы должны в свою очередь назреть, прежде чем они смогут заразить другие клетки.
Мало того, что ретровирусы вызывают пожизненные инфекции, но также и в сложном процессе расшифровывающей перемену РНК в ДНК, много мутаций могут произойти, делая ретровирус еще более трудным предназначаться.Одна стратегия предотвращения распространения ретровируса состоит в том, чтобы захватить вирусные частицы в их незрелом, неинфекционном государстве.К сожалению, сложность и размер вирусной частицы – неправильной и неполной шестиугольной раковины близко к 100 нм в размере – предотвратили экспериментальное определение структуры атомного уровня частицы.Много исследований исследовали структуру Вируса саркомы Rous (RSV), который затрагивает птиц и предоставляет хорошую модель для других ретровирусов, но ни один не был в состоянии обеспечить взгляд с высоким разрешением на незрелую стадию вируса.
С помощью суперкомпьютеров профессор Шултен и соавторы были первыми, чтобы предоставить атомному уровню структурную модель незрелой ретровиральной решетки RSV.“У нас было довольно хорошее понимание зрелой заразительной частицы на уровне, где мы можем сделать определенные предсказания о местных химических взаимодействиях между подъединицами белка у вируса”, сказала профессор Ребекка Крэйвен из Университета Государственного университета Пенсильвании, соавтор на исследовании, опубликованном в журнале Structure.“Но область действительно испытывала недостаток в подобном знании с высоким разрешением о незрелом вирусе. Эта новая модель первая, чтобы дать нам взгляд атомного уровня на незрелое государство.
С тем знанием мы можем попытаться понять точные молекулярные механизмы вирусного созревания и помочь объяснить, как наркотики могут быть разработаны, чтобы вмешаться в это”.Область связки с шестью спиралями, расположенная на внутренней поверхности незрелой раковины белка, могла быть ключом к пониманию и блокированию вируса.“Недавние достижения в криоэлектронной томографии позволяют нам моделировать большинство незрелой ретровиральной решетки, кроме области связки с шестью спиралями.
У экспериментаторов нет четкого представления о той области из-за ее высокой гибкости. И это — то, где мы входим. Используя продвинутые вычислительные методы и суперкомпьютеры, мы смоделировали и усовершенствовали модель все-атома связки с шестью спиралями”, сказал ведущий автор Бун Чон Гох из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне.
Ученые полагают, что связка с шестью спиралями амфифильная, химическое свойство, которое обладает влечением и к воде и к жиру, и что это приложено кольцом соленых мостов, способствуя стабильности связки.“ВИЧ — близкий родственник к RSV, и у ВИЧ, как также известно, есть эта область, которая была целью препарата в течение многих лет.
Лекарство под названием Bevirimat (BVM) было разработано, чтобы предназначаться для связки с шестью спиралями незрелого ВИЧ, но это не передало клинические испытания”, сказал Гох.“Опыт с Bevirimat действительно показывал, что ингибиторы, которые предназначаются для шести областей связки спирали, могут быть очень сильными средствами против ретровирусов ВИЧ, предотвратив вирусное созревание”, добавил профессор Крэйвен.“Главная идея состоит в том, что у Вас есть две формы вируса: незрелое и зрелое.
Незрелое не заразно, таким образом, идея состоит в том, что в конечном счете Вы хотите препятствовать тому, чтобы он стал зрелой формой”, сказал соавтор доктор Хуан Перилья, также из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне.“Проблема состоит в том, что Bevirimat нацелен на область связки с шестью спиралями, но никто действительно не знает структуру незрелой решетки при ВИЧ.
Есть несколько моделей, но они не высокое разрешение, таким образом, мы решили работать в этом направлении, и мы выбрали RSV, потому что это — хорошая модель, чтобы изучить вирус. Наш следующий шаг должен пойти в ВИЧ”.