Ученые раскрывают роль окиси углерода в борьбе с бактериальными инфекциями

Теперь исследовательская группа под руководством исследователей из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC) обнаружила, что естественный монооксид углерода (CO) необходим для тщательно разработанного плана наблюдения за макрофагами и последующего нападения. В исследовании, опубликованном в ноябрьском выпуске The Journal of Clinical Investigation (JCI), исследователи описывают сценарий, в котором CO проводит разведку иммунных клеток, работая над обнаружением присутствия бактерий и затем инициируя серию маневров, которые активируют иммунную систему. клетки, чтобы развязать свою атаку на микробы.

Новые результаты подтверждают возможность того, что в будущем небольшие нетоксичные дозы окиси углерода могут быть использованы терапевтически, чтобы предоставить иммунной системе преимущество в борьбе с инфекциями и потенциально дополнить использование антибиотиков в качестве стандарта лечения бактериальных инфекций. инфекции.
«Природа создала тщательную систему борьбы с инфекциями», — говорит старший автор Лео Э. Оттербейн, доктор философии, исследователь в отделении трансплантологии отделения хирургии BIDMC и доцент кафедры хирургии Гарвардской медицинской школы (HMS). "В борьбе с бактериями иммунная система выполняет двухэтапный сигнальный процесс. Это гарантирует, что иммунные клетки полностью активируются только при столкновении с живыми бактериями; когда они представлены бактериальными фрагментами, такими как липидные полисахариды, присутствующие на внешних стенках бактерий, иммунные клетки стимулируются лишь незначительно. Это различие сохраняет энергию и помогает иммунным клеткам поддерживать эффективную систему защиты.

Теперь мы видим, что CO играет решающую роль в выполнении этого двухэтапного процесса, позволяя иммунным клеткам успешно проводить свою атаку."
Оттербейн изучал окись углерода более 12 лет, и его новые исследования выявили многообещающие терапевтические применения этого газа, включая лечение легочной гипертензии, предотвращение отторжения органов после трансплантации, уменьшение рестеноза сосудов и, совсем недавно, уменьшение раковых опухолей.

В настоящее время проводятся клинические испытания ингаляционного углекислого газа для лечения заболеваний легких, кишечной дисфункции и трансплантации органов — прямой результат новаторской работы Оттербейна.
«Организм естественным образом вырабатывает CO за счет повышенной экспрессии гемоксигеназы-1 [HO-1], гена цитопротекторной реакции на стресс», — объясняет он. "Мы знаем, что HO-1 сильно индуцируется в макрофагах в ответ на бактериальную инфекцию. Поэтому мы предположили, что CO, генерируемый HO-1, действовал как разведчик для врожденной иммунной системы и каким-то образом давал сигнал макрофагам о присутствии бактерий и пора атаковать."

Во главе с первым автором Барбарой Вегил, доктором философии, исследователем в отделении трансплантологии BIDMC и доцентом хирургии в HMS, команда приступила к серии экспериментов с использованием мышиных моделей сепсиса (опасное осложнение инфекции), чтобы проверить CO на грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также микобактерии туберкулеза. Команда также использовала новые бактериальные штаммы, которые были мутированы так, что они не могли реагировать на CO, чтобы выяснить потенциальные цели, в которых CO оказывает свое влияние.

«Животные, у которых был заблокирован HO-1, были чрезвычайно чувствительны к бактериям и демонстрировали классические признаки синдрома системного воспалительного ответа [SIRS], осложнения бактериальных инфекций, которое в конечном итоге может привести к полиорганной недостаточности и смерти», — говорит Вегил. "Но при лечении угарным газом — через несколько часов после того, как инфекция усилилась — животных можно было спасти от инфекции. CO, по-видимому, усиливает иммунный ответ, улучшая выведение бактерий и разрешение продолжающегося SIRS."

Как это происходило?
Последующие эксперименты на культуре клеток и подтвержденные на животных моделях выявили механизмы, лежащие в основе двухэтапного процесса иммунных клеток.
«Оказывается, первый сигнал, который заставляет белые кровяные тельца насторожиться, не заставляя их полностью активироваться, — заставляет HO-1 генерировать CO внутри клетки», — говорит Вегил, добавляя, что затем макрофаги отправляют CO наружу. клетка в виде газа, чтобы определить, действительно ли в регионе существуют живые бактерии.

Если нет активных бактерий, CO рассеивается. Но если скрываются опасные микробы, CO берет на себя новую ответственность и прикрепляется к определенным местам на бактериях.
«Когда CO вступает в контакт с бактериями, он прилипает к белковым комплексам, которые заставляют бактерии необычно выделять аденозинтрифосфат или АТФ, мощную сигнальную молекулу, участвующую в производстве энергии, для которой на поверхности макрофагов существуют специфические рецепторы», — говорит Оттербейн.

И это, как он объясняет, служит вторым сигналом, побуждающим иммунные клетки к действию. "Этот гигантский выброс АТФ приводит к сверхактивности самих макрофагов, но также приводит к тому, что они вызывают большее количество сил белых кровяных телец хозяев, потому что теперь ясно, что с настоящей инфекцией нужно бороться."
По словам авторов, открытие раскрывает новую концепцию и открывает новые возможности для разработки методов лечения, которые дополняют или потенциально снижают потребность в антибиотиках и, таким образом, ограничивают развитие устойчивости к антибиотикам.
«Теперь CO можно добавить в список клеточных механизмов, которые макрофаги используют для защиты хозяина», — говорит Оттербейн. "CO явно помогает иммунным клеткам производить более быстрый и надежный ответ против бактерий.

С клинической точки зрения можно предположить, что CO вводят пациентам с текущими инфекциями, чтобы помочь снизить риск опасных осложнений, таких как сепсис, ССВО и, в конечном итоге, полиорганная недостаточность. Мы надеемся, что мы сможем протестировать эти приложения в клинических испытаниях и снабдить организм новым оружием массового уничтожения, которое хозяин использует против вторгающихся армий бактерий."

Портал обо всем