«Показав, что агрегаты, содержащие десятки раковых клеток, могут разворачиваться и проходить через сужения размером с капилляр, мы бросили вызов существующей точке зрения, согласно которой метастазы в отдаленные органы« засеваются »только отдельными ЦКО», — говорит Сэм Ау, доктор философии из MGH. Центр инженерных наук в медицине, ведущий автор отчета. "Эта информация может изменить стандартное повествование о том, как возникает метастаз, и позволит нам разработать более эффективные способы борьбы с ним."
Повышенная способность кластеров ЦКО управлять метастазами была признана в течение десятилетий и подтверждена недавними исследованиями онкологического центра MGH и других источников.
Но детали поведения кластеров в кровообращении не были изучены, и тот факт, что даже большие кластеры были обнаружены в венах рук пациентов, вдали от местоположения первичных опухолей, предположил исследователям, что кластеры должны иметь возможность проходить через капилляры.
Чтобы исследовать эту гипотезу, они разработали микрожидкостное устройство с каналами, которые сужаются до ширины от 5 до 10 микрометров (миллионных долей метра), как самые маленькие человеческие кровеносные сосуды.
В серии экспериментов с использованием кластеров СТС, выделенных из образцов крови пациентов, из линий раковых клеток и из культивируемых кластеров, они обнаружили, что кластеры из 20 или более клеток способны проходить даже через самые маленькие сужения в устройстве.
Детальное изображение показало, что при столкновении с перетяжкой кластеры СТС разворачиваются в серию отдельных ячеек, как бусинки на цепочке, и проходят через них одним файлом.
С другой стороны сужения клетки спонтанно складываются в кластер, который кажется неповрежденным и сохраняет способность к размножению. Внутри сужений клетки остаются связанными друг с другом посредством уже существующих межклеточных взаимодействий внутри кластеров, при этом наиболее сильные контакты, вероятно, поддерживаются, в то время как более слабые связи временно теряются.
Скорость, с которой кластеры проходят через сужение, зависит от размера самой большой ячейки, а не от общего размера кластера. Хотя обработка образцов кластеров ЦОК от пациентов с факторами, которые, как известно, нарушают клеточную адгезию, включая химиотерапевтический препарат паклитаксел, не приводит к немедленному изменению формы или жизнеспособности кластеров, обработанные кластеры не собираются повторно после прохождения через сужение, и клеточные цепи разрываются. отдельно на отдельные ячейки или более мелкие агрегаты.
Чтобы изучить поведение кластеров ЦОК в кровеносных сосудах живых животных, исследователи использовали эмбриональных рыбок данио, у которых есть крупные кровеносные сосуды размером с капилляры человека и которые прозрачны, что позволяет легко наблюдать прохождение меченых кластеров ЦОК. Так же, как в микрожидкостном сужающем устройстве, кластеры ТКО человека проходят через сосуды большего и меньшего размера в той же конфигурации с одним файлом, что и внутри устройства, а затем снова собираются.
"Поскольку поведение кластеров при сжатиях зависит от того, насколько сильно клетки прилипают друг к другу, если мы можем изменить эту силу — либо разбивая кластеры на отдельные клетки, либо предотвращая их развертывание, мы могли бы контролировать их способность проходить через узкие сосуды ", — говорит Ау, научный сотрудник отделения хирургии MGH.
Мехмет Тонер, доктор философии, директор ресурсного центра BioMicroElectroMechanical Systems в отделении хирургии MGH и старший автор отчета PNAS, добавляет: «Среди вещей, которые нам нужно исследовать сейчас, — какие молекулы адгезии наиболее важны для этого процесса и как именно кластеры реформируются — либо восстанавливая сломанные спайки, либо формируя новые — после выхода из сужений, и влияют ли силы, действующие на кластеры, когда они проходят через капилляры, в их метастатический потенциал. Если мы сможем разработать способы препятствовать этому прохождению, мы сможем снизить вероятность метастазирования, которое является основной причиной смерти от рака."