Состоящая из двух субъединиц, молекула F8-TNF работает скорее как детектив в магазине: точно так же, как детектив выслеживает вора и задерживает его до прибытия полиции, молекула идентифицирует раковые клетки с помощью своей субъединицы F8, а затем использует ее. Часть TNF для привлечения клеток-киллеров (цитотоксических Т-клеток).
TNF — посланник иммунной системы.
Имплантирован в геном
Большая часть механизма действия молекулы до сих пор была неясна, но ученым из группы Нери теперь удалось его выяснить.
Они хотели выяснить, как клетки-киллеры распознают опухоль после того, как их заманили к ней. Хотя посредник TNF предупреждает клетки-киллеры о наличии опухоли, он не предоставляет им конкретный идентификатор опухоли.
Ученые обнаружили, что клетки-киллеры, вызываемые F8-TNF, управляются белками определенных спящих вирусов (эндогенных ретровирусов). Генетический план этих вирусов имплантировался в геном мыши во время эволюции.
Во многих раковых клетках оживают вирусные белки. Фрагменты этих ретровирусных белков на поверхности опухолевых клеток позволяют клеткам-киллерам отличать раковые клетки от здоровых.
Иммунная защита от рака
Кроме того, ученые наблюдали, что мыши, у которых саркомы были излечены с помощью F8-TNF, отторгали ткань, позже трансплантированную из различных типов опухолей. "Мыши, похоже, приобрели своего рода иммунную защиту от рака.
Как оказалось, эта защита также обеспечивается клетками-киллерами, которые распознают опухолевые клетки с помощью спящих вирусных белков », — говорит Филипп Пробст, докторант группы Нери.
В иммунотерапии рака иммунная система организма активируется для борьбы с опухолями. В прошлом многие ученые предполагали, что клетки-киллеры использовали модифицированные белки на поверхности опухолевых клеток в качестве идентификатора и точки атаки.
Опухоли — это дегенеративная форма тканей тела; они образуются в результате определенных генетических мутаций в клетке-предшественнике, которые могут привести к модификации белков. «В некоторых случаях мутировавшие белки действительно могут быть отличительным критерием», — говорит Нери. «В нашей статье, однако, мы подтверждаем, что клетки-киллеры также могут использовать другие отличительные критерии, а именно наличие или отсутствие ретровирусных белков."
Помощь пониманию
«Теперь мы не только лечим саркомы у мышей, но и знаем механизм, лежащий в основе этой терапии», — говорит Пробст.
В относительно новой области иммунотерапии рака важно понимать лежащие в основе механизмы, чтобы предсказать, какие пациенты будут лучше всего реагировать на какую терапию.
Потребуются дальнейшие исследования, чтобы выяснить, применимы ли наблюдения на мышах и к людям, поскольку геном человека полон последовательностей генов из спящих вирусов. В любом случае эти знания могут быть полезны при интерпретации клинических испытаний.
Третья и последняя фаза клинических испытаний на людях активного агента L19-TNF, связанного с F8-TNF, скоро начнется в Германии; в США заявки на такие судебные процессы в настоящее время рассматриваются властями.
Более 100 лет назад врач из Нью-Йорка Уильям Коли уже заметил, что некоторые пациенты с саркомой выздоравливают самопроизвольно.
Все это были пациенты, страдающие не только раком, но и бактериальной инфекцией. Коли попытался превратить свое наблюдение в терапевтический подход и начал вводить пациентам с саркомой коктейль из инактивированных нагреванием бактерий.
Его эксперименты были успешными, и «токсин Коули» стал методом выбора для пациентов с саркомой в первые десятилетия 20-го века. Хотя позже он был в некоторой степени вытеснен лучевой терапией и развивающейся областью химиотерапии, «токсин Коли» все еще производился в Германии до 1990 года.
Во времена Коли знания еще не были достаточно развиты, чтобы понять механизм действия его коктейля.
С сегодняшней точки зрения, следует предположить, что инактивированные бактерии вызвали иммунный ответ и, таким образом, образование мессенджера TNF. В свою очередь, этот мессенджер активировал клетки-киллеры, которые боролись с опухолью.