По словам ведущего автора Шивеша Пунита из Исследовательского института Сабана, открытие того, что рецептор 2 фактора некроза опухоли (TNFR2) смягчает воспаление у мышей, было неожиданным, учитывая, что методы лечения, нацеленные на фактор некроза опухоли (TNF), являются основным лечением людей с ВЗК.
«Понимание этого механизма позволяет нам нацелить новые терапевтические подходы на пациентов, которые не реагируют на текущие методы лечения», — сказал главный исследователь Брент Полк, доктор медицины, который был старшим автором этого исследования. Полк — детский гастроэнтеролог и директор Исследовательского института Сабана детской больницы Лос-Анджелеса, а также профессор и председатель педиатрии в Медицинской школе Кека Университета Южной Калифорнии.
Аутоиммунное заболевание, вызывающее воспаление кишечного тракта, ВЗК — это широкий термин, который включает язвенный колит и болезнь Крона. ВЗК, характеризующиеся тяжелыми желудочно-кишечными симптомами, которые со временем ухудшаются, отрицательно влияет на качество жизни и увеличивает риск рака толстой кишки.
В Соединенных Штатах более миллиона человек живут с ВЗК, а стоимость лечения ежегодно превышает один миллиард долларов. В настоящее время нет лекарства от ВЗК. У пациентов со средним или тяжелым заболеванием одна текущая терапия блокирует TNF.
Хотя препараты против TNF представляют собой значительный прорыв в лечении, они эффективны только у одной трети людей, страдающих ВЗК. Недавние исследования показывают, что существуют различные состояния, которые приводят к заболеванию, включая микробный дисбаланс в кишечнике, нарушение регуляции иммунитета и изменения в эпителиальных клетках, выстилающих кишечник.
В текущем исследовании исследователи изучили роль TNFR2 у мышей с ВЗК.
Биологическая активность TNF опосредуется двумя рецепторами клеточной поверхности — TNFR1 и TNFR2. TNFR2 находится в основном на иммунных клетках, а во время воспаления увеличивается в эпителиальных клетках кишечника.
Когда исследователи заблокировали этот рецептор, имитируя эффект лечения анти-TNF, они отметили увеличение степени тяжести и сокращение времени до начала колита. Чтобы убедиться, что эффект опосредован TNFR2, они провели пересадку костного мозга, и у мышей, получивших TNFR2-дефицитный костный мозг, развилось тяжелое заболевание.
Исследователи также отметили, что потеря TNFR2 увеличивала цитотоксические CD8 Т-клетки в два раза. Когда они специфически подавляли клетки CD8, ВЗК разрешалась.
Они также показали, что потеря TNFR2 только на клетках CD8 ухудшает ВЗК. Эти наблюдения привели исследователей к выводу, что Т-клетки CD8 ухудшают ВЗК в этой модели, и что TNFR2 облегчает ВЗК, ингибируя эти клетки.