Их результаты, опубликованные в Интернете в The Journal of Clinical Investigation, предполагают, что модифицированные компьютером антитела могут ускорить поиск эффективной терапии или вакцины от вируса, который до сих пор ускользал от всех попыток его искоренить.
«Существует консенсус (в области ВИЧ), что вакцина, которая работает, будет разработанной, — сказал Джеймс Кроу-младший., M.D., директор Центра вакцин Вандербильта, который руководил работой с Йенсом Мейлером, доктором философии.D., доцент кафедры химии и фармакологии.
Работая с коллегами из Исследовательского института Скриппса в Ла-Хойя, Калифорния, исследователи Вандербильта начали с «родительского» антитела, выделенного из крови ВИЧ-инфицированного человека, которое было сильным «нейтрализатором» ВИЧ в лабораторных тестах.
Затем исследователи использовали компьютерную программу Rosetta, которая может предсказать структуру белка по его аминокислотной последовательности, чтобы «перепроектировать» антитело.
Заменив одну аминокислоту, они смогли повысить стабильность антитела при его связывании с белком оболочки ВИЧ.
Исследователи не изменили интерфейс между антителом и вирусом. Напротив, за счет повышения своей термодинамической стабильности антитело стало более жестким и лучше подходило к белку ВИЧ, как замок и ключ.
«Заменив одну аминокислоту, мы сделали ее в четыре раза более мощной, в четыре раза сильнее, и она также начала убивать еще больше штаммов ВИЧ, чем исходное антитело», — сказала Кроу, профессор Энн Скотт Карелл и профессор педиатрии и патологии, микробиологии. и иммунология.
Исходное изолированное антитело в настоящее время производится в больших количествах из одного клона иммунных клеток и, таким образом, является «моноклональным» антителом. В настоящее время проходит клинические испытания. Кроу сказал, что модифицированное антитело может быть добавлено к исследованию как версия второго поколения.
Область разработки антител быстро выросла из-за необходимости лечить и предотвращать изнуряющие и часто смертельные вирусные инфекции, а также из-за технологических достижений, которые позволили «увидеть» и усилить взаимодействия между вирусом и антителами, убивающими вирус.
ВИЧ — коварный противник. Каждый день он эволюционирует или изменяет белок оболочки на своей поверхности, чтобы избежать иммунного обнаружения. По словам Кроу, один человек, инфицированный ВИЧ, несет больше разновидностей вируса, чем все штаммы гриппа, выделенные во всем мире.
Иммунная система просто не успевает.
В 2013 году ученые Scripps под руководством доктора философии Яна Уилсона.D., и Эндрю Уорд, Ph.D., сообщил в журнале Science о структуре белка оболочки ВИЧ с помощью кристаллографии и криоэлектронной микроскопии. "Теперь мы знаем, как это выглядит", — сказал Кроу. "Мы можем лучше понять, как это сделать."
В прошлом году Кроу и еще один коллега по Скриппсу Уильям Шиф, доктор философии.D., сообщил в журнале Nature, что «компьютерный дизайн белка» можно использовать для индукции мощных нейтрализующих антител к респираторно-синцитиальному вирусу (RSV), основной причине респираторных инфекций у детей младшего возраста.
«Это была первая статья, в которой люди согласились с тем, что компьютерный дизайн вакцины работает», — сказал он.
Имея структуру и доказательство принципа, ученые теперь используют компьютер для создания нейтрализующих антител против частей белка оболочки, которые не изменяются.
В будущем Кроу сказал, что "если вычислительный дизайн можем предсказать, как вирусы будут развиваться в будущем, мы потенциально можем разработать антитела и вакцины для вирусов до того, как они появятся в природе."
С этой целью Кроу и Мейлер организовали Группу интерфейсов, разноплановую группу ученых из университетского городка, в том числе эксперта по теории игр, который моделирует взаимодействие между вирусами и иммунной системой.
«Вы не могли бы проводить такого рода биомедицинские исследования, — сказал он, — без того игривого, любопытного эстетического чутья, которое вы получаете в сообществе Розетты.’"