В исследовании участвовал 321 ребенок и подросток, у которых лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) включало от 36 до 39 доз препарата винкристин.
Исследователи проверили ДНК пациентов на предмет выявления почти 1 миллиона распространенных наследственных генетических вариаций и обнаружили, что 60.У 8 процентов тех, кто унаследовал две копии вариации гена под названием CEP72, развилась периферическая невропатия. Периферическая нейропатия, связанная с винкристином, диагностирована у 23 человек.4 процента пациентов, унаследовавших хотя бы одну из наиболее распространенных версий CEP72.
Пациенты с двумя копиями варианта CEP72 высокого риска также более чем в два раза чаще, чем другие пациенты, имели серьезную, инвалидизирующую или опасную для жизни периферическую нейропатию.
Недавно идентифицированный вариант CEP72 также увеличил чувствительность раковых клеток к винкристину. «Это говорит о том, что у этих пациентов можно было бы снизить дозу винкристина без ущерба для вероятности излечения», — сказал автор-корреспондент Уильям Эванс, Pharm.D., член Св.
Джуд Кафедра фармацевтических наук. Возможность будет изучена в Санкт-Петербурге. Клиническое исследование Джуда планируется открыть в конце этого года для недавно диагностированных педиатрических пациентов с ОЛЛ.
"Св.
Исследователи Джуда уже достигли высоких показателей излечения от ВСЕХ. В этом исследовании они определили возможную причину, по которой некоторые люди испытывают серьезный побочный эффект лекарства — изнуряющую нервную боль », — сказала Рошель Лонг, доктор философии.D., директор Исследовательской сети фармакогеномики Национального института здоровья. "Это генетическое понимание поможет ученым разработать планы лечения, которые обеспечат безопасность и эффективность, а также долгосрочное качество жизни детей с ОЛЛ."
Винкристин — одно из наиболее широко используемых и эффективных средств для лечения лейкемии, лимфомы, головного мозга и солидных опухолей у детей и взрослых.
Но у значительного числа детей и взрослых препарат вызывает эпизоды периферической невропатии, которые могут стать хроническими и возобновиться во взрослом возрасте. Симптомы, которые включают боль, онемение и другие изменения, затрудняющие ходьбу, часто бывают достаточно серьезными, чтобы отсрочить лечение.
Такие задержки могут снизить вероятность излечения. В настоящее время нет возможности идентифицировать пациентов, у которых наиболее вероятно повреждение нерва.
В целом 50 пациентов, или 16 процентов из 321 пациента, участвовавшего в этом исследовании, унаследовали две копии варианта высокого риска CEP72. В исследование были включены 222 пациента с впервые установленным диагнозом, включенных в клинику Св. Клиническое испытание Jude Total XIIIB с 1994 по 1998 гг.
Остальные 99 пациентов были частью исследования Детской онкологической группы (COG) для пациентов с рецидивом. COG — крупнейшая в мире организация, занимающаяся исключительно исследованиями рака у детей и подростков.
Вариант CEP72 с высоким риском, выявленный в этом исследовании, был связан с более высоким риском периферической невропатии, даже когда исследователи приняли во внимание другие факторы риска, включая расу и дозу винкристина. Периферическая нейропатия, связанная с винкристином, менее распространена среди афроамериканских пациентов. Исследователи обнаружили, что версия гена с высоким риском также реже встречается у афроамериканских пациентов, поэтому они с меньшей вероятностью, чем пациенты из других расовых групп, унаследуют версию CEP с высоким риском72.
CEP72 несет инструкции по сборке белка CEP72, который необходим для формирования клеточного аппарата, который обеспечивает правильное разделение генетического материала во время деления клетки. Винкристин воздействует на тот же процесс в клетках.
Вариация CEP72 с высоким риском возникает в области ДНК, которая регулирует активность гена и включает и выключает ген. В клетках, растущих в лаборатории, исследователи показали, что вариант с высоким риском был связан со сниженной активностью CEP72 и большей чувствительностью к винкристину в нервных клетках человека и раковых клетках, включая ОЛЛ.
Эванс и его св.
Коллеги Джуда первыми использовали фармакогенетику для повышения безопасности и эффективности химиотерапии, изучая, как унаследованные различия в составе генов влияют на реакцию пациентов на лекарства. «Сегодня на ул. Джуд, 94 процента вновь диагностированных ВСЕХ пациентов будут живы через пять лет », — сказал Эванс. "Сейчас задача состоит в том, чтобы поддерживать и улучшать показатели излечения, улучшая при этом качество жизни детей во время лечения и после него."