Большая депрессия, официально известная как большое депрессивное расстройство или БДР, повышает риск самоубийства и, как сообщается, вызывает второй по значимости год инвалидности после боли в пояснице.Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме обнаружили, что количество этой микроРНК значительно повышено в мозге экспериментальных крыс с депрессией, вызванной лечением кортикостероном, в постсмертном мозге людей с диагнозом БДР и в сыворотке периферической крови живых пациентов с БДР. Согласно исследованию, проведенному под руководством доктора философии Йогеша Двиведи, профессора Elesabeth Ridgely Shook Endowed и директора трансляционных исследований, UAB Программы расстройств настроения, Департамент психиатрии.Эта микроРНК — miR-124-3p -, таким образом, является потенциальной терапевтической мишенью для разработки новых лекарств и может служить предполагаемым биомаркером патогенеза БДР.
Микро РНК или miRNA взаимодействуют с матричной РНК после того, как miRNA экспортируется из ядра клетки и обрабатывается группой ферментов. MiRNA являются надежными участниками регуляции генов в клетках, и в мозгу работает более 1300 различных miRNA.
В предыдущей работе Dwivedi и его коллеги увидели, что набор miRNAs скоординированно регулируется в префронтальной коре головного мозга пациентов с MDD. Префронтальная кора, известная тем, что контролирует исполнительную функцию мозга, критически участвует в реакции на стресс, регулируя эндокринные железы, известные как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Надпочечники вырабатывают гормон стресса кортизол у людей и кортикостерон у грызунов.Чтобы увидеть, играет ли стресс роль в скоординированной регуляции miRNA префронтальной коры, исследователи UAB обратились к модели депрессии на крысах.
Они обнаружили, что крысы, получавшие кортикостерон для индукции депрессивно-подобного поведения, демонстрировали скоординированную дисрегуляцию miRNA в префронтальной коре, и наиболее сильно затронутой miRNA была miR-124-3p.Их текущая статья, анонсированная в журнале Neuropsychopharmacology, исследует значимость miR-124-3p в патогенезе БДР.Используя компьютерный анализ последовательностей генома, исследователи:Идентифицировано восемь высокопотенциальных генов-мишеней для связывания miR-124-3p, генов, функция которых, как сообщается, также имеет решающее значение для физиологии мозга во время стресса и патогенеза БДР.
Четыре из этих потенциальных генов-мишеней были значительно подавлены в префронтальной коре головного мозга крыс, получавших кортикостерон, и это подавление обратно коррелировало с уровнями miR-124-3p.Показано, что четыре гена, уровень регуляции которых значительно снижен, имеют эволюционно законсервированные сайты связывания miR-124-3p у широкого круга высших видов позвоночных.
В клетках нейробластомы, выращенных в культуре:Сверхэкспрессия miR-124-3p вызывала значительное подавление двух потенциальных генов-мишеней. В нейронах префронтальной коры крыс с моделью депрессии, получавших кортикостерон:Было обнаружено значительное связывание miR-124-3p с двумя потенциальными генами-мишенями, как было измерено с помощью иммунопреципитированных РНК-индуцированных комплексов сайленсинга.
Локус-специфическое происхождение зрелой miR-124-3p было идентифицировано в сайте на хромосоме 3 из трех возможных хромосомных сайтов, и два «островка» CpG, которые могут действовать как сайты эпигенетической модификации путем метилирования ДНК, были идентифицированы рядом с Промотор гена miR-124 на хромосоме 3.Было обнаружено, что этот промотор miR-124-3 гипометилирован у крыс, получавших кортикостерон, и экспрессия гена одной ДНК-метилтрансферазы — Dnmt3a — значительно подавлялась.
Для людей:В посмертном мозге 15 контрольных и 15 пациентов с тяжелым депрессивным расстройством группа с тяжелым депрессивным расстройством показала значительное увеличение экспрессии miR-124-3p, а экспрессия трех потенциальных генов-мишеней была значительно ниже.
Уровень miR-124-3p был значительно выше в сыворотке 18 пациентов с БДР без антидепрессантов по сравнению с 17 здоровыми людьми из контрольной группы.«В целом, — заключают исследователи UAB, — это первое комплексное и механистическое исследование на уровнях in vitro и in vivo, которое демонстрирует, что не только существуют последовательные связанные с депрессией изменения в экспрессии miR-124-3p в разных регионах». различных видов, но также и гены, которые являются мишенями этой miRNA, сильно нарушены, что демонстрирует измененный ответ на функциональном уровне ».