Но теперь аспирант Уолтер Чен и докторант Киванк Бирсой, работающие в лаборатории Дэвида Сабатини, члена Института Уайтхеда, раскрыли, как спасти клетки, страдающие митохондриальной дисфункцией, — открытие, которое может привести к новым методам лечения этого состояния.Чтобы найти генетические мутации, которые могли бы спасти клетки, Чен и Бирсой имитировали митохондриальную дисфункцию в гаплоидной генетической системе, разработанной бывшим научным сотрудником Уайтхеда Тийном Браммелкампом. После подавления митохондриальной функции с помощью препарата антимицин Чен и Бирсой увидели, что клетки с мутациями, инактивирующими ген ATPIF1, были защищены от потери митохондриальной функции.ATPIF1 является частью системы резервного копирования для спасения голодающих клеток.
Когда клетки лишены кислорода и сахаров, митохондриальный комплекс, который обычно производит АТФ, называемый АТФ-синтазой, переключается на его потребление, состояние, которое может быть вредным для уже голодающей клетки. ATPIF1 взаимодействует с АТФ-синтазой, чтобы выключить ее и не дать ей потреблять истощающуюся поставку АТФ в митохондрии, но при этом также ухудшает мембранный потенциал митохондрий.«При этих заболеваниях митохондриальной дисфункции, в некотором смысле, это ложная ситуация голодания для клетки — есть много питательных веществ, но из-за того, что нормальная функция митохондрий блокируется, митохондрии ведут себя так, как будто недостаточно кислорода», — говорит Чен, который вместе с Бирсоем написал статью в журнале Cell Reports с описанием этой работы. «Таким образом, в этих ситуациях активация ATPIF1 нехороша, потому что вокруг все еще есть много питательных веществ, обеспечивающих АТФ.
Вместо этого блокирование ATPIF1 является терапевтическим, поскольку позволяет поддерживать мембранный потенциал».Клетки печени часто поражаются у пациентов с тяжелым митохондриальным заболеванием, поэтому Чен и Бирсой протестировали эффекты митохондриальной дисфункции в клетках печени контрольных мышей и мышей с генетически нокаутированным ATPIF1. Опять же, клетки печени с подавленной функцией ATPIF1 лучше справляются с митохондриальной дисфункцией, чем клетки печени с нормальной активностью ATPIF1.
«Это очень просто — если вы избавитесь от ATPIF1, вы выживете в условиях митохондриальной дисфункции», — говорит Бирсой. «Из того, что мы видим до сих пор, нет серьезных побочных эффектов от блокирования ATPIF1 у мышей».Для Чена и Бирсоя следующим шагом в этом направлении исследований является проверка эффектов подавления ATPIF1 на мышиных моделях митохондриальной дисфункции.
Затем они попытаются найти терапевтические средства, которые эффективно блокируют функцию ATPIF1.