Как именно Myc-белки работают внутри опухолевых клеток, пока неизвестно. Ученые из Вюрцбургского университета раскрыли ключевые детали этих процессов.
Исследование возглавляет доктор Питер Галлант, руководитель группы кафедры биохимии и молекулярной биологии. Исследователи представляют результаты своей работы в текущем выпуске журнала PNAS — Proceedings of the National Academy of Sciences.
Чрезмерные уровни Myc вызывают злокачественные новообразования«Белки Myc связываются со своими генами-мишенями посредством четко определенных молекулярных взаимодействий, которые обычно содержат точно определенную последовательность нуклеотидов», — объясняет Питер Галлант основы своего исследования. Но когда белки Myc встречаются в гораздо более высоких концентрациях, они связываются практически со всеми активными генами и тем самым еще больше усиливают активность этих генов, что затем способствует превращению пораженной клетки в злокачественную.
«Такое поведение очень необычно для факторов транскрипции и до сих пор было невозможно объяснить в молекулярных терминах», — поясняет биохимик. По словам Галланта, ученые ранее были озадачены вопросом о том, как фактор транскрипции, который обычно распознает только короткие нуклеотидные последовательности, может связываться со всеми генами — даже с такими генами, которые вообще не содержат эту нуклеотидную последовательность.Фермент действует как посредникИсследователи нашли объяснение, когда изучали другие белки, которые также связываются со всеми генами — ферменты, которые считывают все гены и транскрибируют их в РНК: РНК-полимеразы и связанные с ними вспомогательные белки, которые важны для активности полимеразы.
Сюда входит комплекс «связанный с полимеразой фактор 1», короткий комплекс PAF1, который состоит из пяти белков. Это дало Галланту и его команде ответы на необычное поведение Мика.Исследователи использовали плодовых мушек (Drosophila melanogaster) в качестве модельной системы для своих исследований. «Белки Myc у этих насекомых работают так же, как у млекопитающих, но соответствующие эксперименты здесь легче и эффективнее проводить», — объясняет Галлант.
Генетический скрининг показал, что комплекс PAF1 важен для активности Myc — в частности, для способности Myc активировать определенные гены-мишени и стимулировать рост клеток.Продвинутые биохимические и молекулярно-биологические анализы, включая анализ последовательности всего генома — так называемое «секвенирование следующего поколения», — затем пролили свет на функционирование комплекса PAF1: будучи «полимеразно-связанным фактором, этот комплекс локализован. практически со всеми активными генами. В то же время он способен связываться с белком Myc. «Это привлекает белки Myc к активным генам и может еще больше повысить их активность», — объясняет Галлант. Этот стимулирующий эффект кажется важным, особенно при повышенных дозах.
Уровни Myc.Дополнительные факторы в игреВ своих экспериментах исследователи продемонстрировали, что, хотя разрушение комплекса PAF1 значительно ослабляет связь белков Myc с их генами-мишенями, оно не устраняет ее полностью. «Это указывает на тот факт, что существуют и другие факторы, которые способствуют рекрутированию Myc аналогично комплексу PAF1», — объясняет Галлант, и он говорит, что недавно был идентифицирован другой белок, который имеет такие же базовые функции при считывании генов, что и комплекс PAF1, и который одновременно также связывается с Myc и привлекает этот белок к многочисленным генам.
Таким образом, ученые предполагают, что существуют более общие факторы, которые способствуют связыванию Myc со всеми генами и которые особенно важны для аномально повышенных уровней Myc.Новый подход к разработке лекарств
Ученые из Вюрцбурга считают, что их результаты имеют не только биохимическое, но и медицинское значение, поскольку белки Myc играют ключевую роль в развитии рака. «До сих пор было невозможно разработать лекарства, которые специфически подавляли бы активность белков Myc», — объясняет Галлант. Он надеется, что недавно обнаруженные взаимодействия представляют собой потенциальные новые цели для разработки лекарств, которые избирательно блокируют Myc.