Основываясь на метаанализе более 100 исследований трансмембранных рецепторов на поверхности клеток, а также на своих собственных исследованиях, профессор Маруяма предложил новую модель активации рецепторов — «модель вращения». Если модель окажется верной, это приведет к серьезным изменениям в молекулярной и клеточной биологии, биохимии и фармацевтической промышленности.Сотовая связь с внешним миром
Содержимое клеток отделено и защищено от внешней среды клеточными мембранами. Выживание и воспроизводство живых организмов зависят от правильного восприятия и обработки сигналов окружающей среды. Рецепторы клеточной поверхности — это белки, встроенные в клеточную мембрану.
Они отвечают за связь между клеткой и всем, что ее окружает.Эти рецепторы очень специализированы и реагируют только на определенные молекулы, игнорируя все остальные. Следовательно, существует множество различных рецепторов. Например, в геноме человека закодировано более тысячи.
Однако основной механизм активации одинаков для всех рецепторов: лиганд — например, гормон, фактор роста, цитокин или питательное вещество — связывается с рецептором и вызывает изменения в метаболизме и активности клетки.Связывание лиганда — это очень простой биологический процесс, имеющий решающее значение для всех функций живого организма. Аномальная активация рецепторов часто вызывает рак, а также психические и психические заболевания. Следовательно, понимание связывания лигандов необходимо для фармацевтических исследований и может привести к созданию лучших лекарств — более низких доз, большей эффективности и меньшего количества побочных эффектов.
Лекарства — это, по сути, молекулы, которые могут взаимодействовать с рецепторами и участвовать в связывании лиганда, вызывая желаемые клеточные ответы. Наркотики часто имитируют природные лиганды и могут рассматриваться как работники, работающие неполный рабочий день, заменяющие сотрудников, которые не пришли на работу.
Кому нужны работники, которые не делают то, для чего их наняли?Старая «модель димеризации»Согласно предыдущей модели «димеризации», до связывания лиганда рецепторы существуют в мономерной форме. Контакт с лигандом побуждает рецепторы связываться вместе с образованием димера — функционального сложного рецептора, содержащего два структурно схожих мономера.
Проф. Маруяма не согласен: «Если бы рецепторы существовали в мономерной форме, это было бы вредно для клетки».
Мембраны клеток животных не твердые и при нормальной температуре тела напоминают по консистенции растительное масло. Белки, холестерин и другие вещества, составляющие мозаику мембраны, могут свободно перемещаться по ней. Случайные столкновения мономерных рецепторов могли активировать их в отсутствие лиганда. «Но природа умен, — говорит он, — поэтому рецепторы должны быть димерами до связывания лиганда».
И действительно, предыдущие исследования показали, что рецепторные тирозинкиназы, например рецепторы инсулина и рецепторы цитокинов, например рецепторы гормона роста существуют в димерной форме даже в отсутствие лигандов.«Модель вращения»«Модель вращения» профессора Маруямы дает объяснение механизма активации лиганда димерных рецепторов. Он исследует несколько хорошо изученных рецепторов — бактериальный рецептор аспартата (Tar), рецептор эпидермального фактора роста человека (EGFR) и рецептор нейротрофина головного мозга человека (BDNFR) — и приходит к выводу, что все они имеют схожие химические структуры. с соответствующими лигандами или без них. Их трансмембранные области, которые охватывают клеточную мембрану, вероятно, будут вращаться на своих длинных осях перпендикулярно мембране.
Связывание лиганда с внеклеточной частью рецептора вызывает вращение трансмембранной области рецептора внутри клеточной мембраны и тем самым регулирует его активность внутри клетки. Гибкость белка также изменяется в процессе.
До связывания лиганда внешний конец рецептора является гибким, а внутренняя часть менее гибкой. После связывания лиганда внеклеточная часть теряет гибкость, в то время как внутриклеточная часть ее приобретает. Гибкость достигается за счет тепловой энергии, обеспечиваемой температурой тела.
Профессор Маруяма предполагает, что вращение трансмембранной области рецептора требует меньше энергии, чем боковое движение мономерных рецепторов внутри жидкой мембраны, предложенное «теорией димеризации». Учитывая, что природа склонна выбирать энергоэффективные конструкции, это еще один убедительный аргумент в пользу модели профессора Маруямы.
Проф. Де Мейтс уверяет, что «профессор Маруяма убедительно доказывает, что эта модель [димеризации] неверна, и что на самом деле многочисленные рецепторы клеточных мембран предварительно димеризованы в мембране и активируются аллостерически путем связывания лиганда».