Группа белков, гистоновые деацетилазы (HDAC), более двух десятилетий находится в списке наблюдения ученых всего мира. Это внимание связано с их важной функцией в эпигенетике: гистоновые деацетилазы координируют транскрипцию генетической информации и играют важную роль в развитии таких заболеваний, как рак и нейродегенеративные расстройства.
Ингибиторы HDAC уже применялись терапевтически.
Однако недавние исследования показывают, что 18 вариантов HDAC, известных у людей, играют индивидуальную роль в разных типах клеток. Кристиан Зайзер и его команда на Max F. Например, Perutz Laboratories (MFPL) Венского медицинского университета недавно продемонстрировали, что деактивация HDAC1 на самом деле ускоряет развитие опухоли кожи — важное открытие, которое необходимо учитывать при разработке новых лекарств для лечения опухолей кожи.
HDAC2 имеет решающее значение для выживания
В своем новом исследовании, проведенном при поддержке австрийской программы исследования генома GEN-AU и FWF, Кристиан Зайзер и его команда показывают, что HDAC2 играет ключевую роль в развитии мозга.
Они исследовали функцию гомологов HDAC1 и HDAC2, которые имеют перекрывающиеся функции, путем полного или частичного удаления этих ферментов. Эти два варианта уже показали свою важность для развития нормальной структуры мозга во время эмбриогенеза. Действительно, мыши не пережили эмбриональную стадию, когда и HDAC1, и HDAC2 были полностью удалены.
Однако в следующих экспериментах стало ясно, что HDAC2 играет решающую роль в развитии мозга: когда функция HDAC2 была только частично, а функция HDAC1 полностью устранена, организмы были жизнеспособными и плодовитыми. В то время как наоборот, когда функция HDAC2 была полностью, а функция HDAC1 только частично устранена, потомство умерло в течение одного дня после рождения. У этих мышей также был обнаружен избыточный уровень фермента, называемого протеинкиназой C дельта, который, как позже выяснилось, является причиной нарушения пролиферации клеток-предшественников в клетки головного мозга.
«Мозг новорожденного меньше и демонстрирует меньшую пролиферацию клеток», — объясняет первый автор Астрид Хагелкруйс, которая успешно защитила докторскую диссертацию всего через несколько дней после того, как статья была принята отделом разработки.
До сих пор неясно, почему потомство умирает вскоре после рождения. Возможно, что возникающие неврологические дефекты влияют, например, на координацию и обонятельное распознавание, что может сделать новорожденных неспособными найти дорогу к матери, которая могла бы обеспечить их пищей.
Нарушенная пролиферация и дифференцировка клеток может быть восстановлена путем ингибирования или деактивации протеинкиназы C дельта. Эти данные показывают, что HDAC2 играет уникальную роль в контроле судьбы клеток во время развития мозга, регулируя ключевые факторы, такие как дельта протеинкиназы C.
Результаты важны для разработки нейротерапевтических препаратов. Ингибиторы HDAC показали положительный эффект на животных моделях для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, и они уже одобрены для лечения эпилепсии у людей.
Результаты ученых из MFPL могут помочь в разработке конкретных лекарств для улучшения функции мозга.