Ингибиторы HIF-2, которые выросли в результате исследований, начатых более 20 лет назад в Юго-западном медицинском центре UT, работают, вмешиваясь в процессы, которые подпитывают рост клеток.
Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature, исследователи провели доклиническое испытание на мышах с трансплантированным раком почки от более чем 20 пациентов и показали, что ингибитор HIF-2 PT2399 контролировал рак в половине опухолей.
"Это совершенно новый метод лечения рака почки. Мы хотим сделать ингибиторы HIF-2 доступными для пациентов и в настоящее время проводим клинические испытания », — сказал д-р.
Джеймс Бругаролас, директор программы по лечению рака почки, возглавляющий грант SPORE в размере 11 миллионов долларов США от Национального института рака, направленный на воплощение новых открытий в новых методах лечения пациентов с раком почки. Часть гранта SPORE, одна из двух, непосредственно связанных с раком почки в стране, направлена на дальнейшие исследования ингибиторов HIF-2.
В предыдущем отчете д-р. Кевин Кортни, доцент кафедры внутренней медицины и соавтор текущего исследования, сообщил на ежегодном собрании Американской ассоциации клинической онкологии, что ингибиторы HIF-2 безопасны для пациентов и проявляют активность даже у пациентов, подвергшихся тщательному предварительному лечению. В исследовании, проведенном в Nature, исследователи показывают, что ингибирование HIF-2 способно контролировать метастатический рак почки даже после 7 линий предшествующей терапии.
Полученные данные показывают, что HIF-2 является многообещающей мишенью для борьбы с раком почек, сказал д-р. Бругаролас, старший автор и стипендиат Вирджинии Мерчисон Линтикум в области медицинских исследований в Юго-западном Юта.
По данным Национального института рака, в настоящее время около 400000 американцев живут с диагнозом рак почки, и ожидается, что в этом году у более чем 60000 человек будет диагностирован рак почки. Техас занимает пятое место по уровню заболеваемости этим раком в США.S.
Что такое HIF-2
HIF или факторы, вызывающие гипоксию, такие как HIF-2, позволяют клеткам организма адаптироваться к среде с низким содержанием кислорода.
HIF активируют программы, которые способствуют развитию кровеносных сосудов, способствуют доставке кислорода и способствуют эффективному использованию питательных веществ. Клетки рака почек захватывают ту же систему, чтобы подпитывать свой рост.
Ингибиторы HIF-2 работают, подавляя эффекты HIF-2, которые включают подавление важного белка, называемого VEGF, который способствует образованию кровеносных сосудов, необходимых для роста опухолей.
«В отличие от существующих ингибиторов VEGF, ингибитор HIF-2 блокирует VEGF только при раке и, следовательно, не вызывает сердечную токсичность или гипертензию», -. Бругаролас объяснил.
Новые находки HIF-2
В исследовании Nature исследователи сравнили два препарата лицом к лицу и обнаружили, что ингибитор HIF-2 был более активен, чем сунитиниб, и что он был активен против опухолей, прогрессирующих на сунитинибе.
"Кроме того, он также лучше переносился. Как иногда случается с пациентами, мыши, получавшие сунитиниб, были болезненными и теряли вес, тогда как мыши, принимавшие ингибитор HIF-2, набирали вес во время исследования », — сказал он.
Исследователи неожиданно обнаружили подмножество опухолей, которые не реагируют на препарат, но смогли идентифицировать биомаркеры, которые после проверки помогут определить, каким пациентам с большей вероятностью будет полезна терапия HIF-2.
«Считается, что HIF-2 является наиболее важным фактором, вызывающим рак почки. Традиционно такие белки, как HIF-2, не рассматривались как мишени для лекарств, потому что их форма делала практически невозможным создание лекарств против них », -. Бругаролас сказал. "Подходы, которые мы приняли, открывают путь к выявлению кандидатов в лекарства для других белков, которые традиционно считались незаменимыми."
HIF-2 также имеет важное значение при других типах рака, включая смертельный рак мозга, называемый глиобластомами, и немелкоклеточный рак легкого, наиболее распространенный тип злокачественных новообразований легких.
Как появился HIF-2
В 1997 г. исследователи из Юго-Западного Университета Др.
Стивен Макнайт, председатель отдела биохимии и молекулярный генетик д-р. Дэвид Рассел, вице-провост и декан по фундаментальным исследованиям, руководил исследованием, открывающим и описывающим белок, кодируемый геном EPAS1, также известным как HIF-2?, основной компонент HIF-2. В течение десяти лет лаборатории доктора.
Ричард Бруик, профессор биохимии, обладатель лицензии Michael L. Розенберг, стипендиат биомедицинских исследований и соавтор текущего исследования, и доктор. Кевин Гарднер, адъюнкт-профессор биохимии, решил структуру HIF-2?.
К 2009 году исследователи определили «золотую середину», где лекарства могут связывать и отключать активность HIF-2. Используя высокопроизводительный скрининг онкологического центра Симмонса, ученые протестировали более 200000 химических веществ, чтобы увидеть, какие из них могут мешать работе HIF-2, и выявили несколько потенциальных лекарственных соединений.
Лицензия на самые многообещающие соединения была выдана Peloton Therapeutics, Inc., биотехнологическая фирма, соучредителем которой является доктор. Макнайта и базируется в кампусе Биоцентра Юго-Западного Университета штата Калифорния.
В 2014 году первый ингибитор HIF-2, пероральный препарат, известный как PT2385, начал клинические испытания на пациентах с запущенной или метастатической светлоклеточной карциномой почек.
Ингибиторы HIF-2 также являются целью недавней награды SPORE (Specialized Program of Research Excellence) от UTSW на сумму 11 миллионов долларов. Исследователи будут использовать биомаркеры для выявления пациентов, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на ингибитор HIF-2, а также для прогнозирования способов, с помощью которых опухоль может избежать воздействия препарата.
В программе SPORE UT Southwestern участвуют четыре инновационные группы по изучению болезней и клинических исследований, нацеленных на рак почки у взрослых и детей. Другие исследователи UTSW SPORE изучают функцию гена, который определяет кластер особо агрессивных опухолей, в надежде определить уязвимости, на которые можно воздействовать лекарствами; изучение метаболизма рака почки, чтобы отличить агрессивные опухоли от менее активных, что потенциально может дать индивидуальный подход к лечению; и оценка новых подтипов рака почки у детей.