В исследовании, опубликованном в журнале Science, международное сотрудничество исследователей из Дана-Фарбер, Гарвардской медицинской школы, Бостонской детской больницы и Страсбургского университета раскрыло механизм, который позволяет ключевым клеткам иммунной системы удерживать более агрессивные братские клетки, тем самым защищая нормальные здоровые ткани от нападения. Открытие имеет серьезные последствия для иммунотерапии рака, говорят исследователи: блокируя механизм с помощью лекарства, можно превратить клетки, подавляющие атаку, в клетки, атакующие опухоль.
«Результаты наших выводов предполагают новую стратегию лечения рака на основе иммунной системы», — говорит старший автор исследования Харви Кантор, доктор медицины, Дана-Фарбер и Гарвард. «Нацеливаясь на генетический путь в клетках, которые обычно сдерживают иммунный ответ на рак, мы можем превратить их в борцов с раком. Теперь задача состоит в том, чтобы разработать антитела и низкомолекулярные препараты, которые могут вызвать это изменение».Исследование возникло из желания понять биологию, лежащую в основе основной части иммунного ответа.
В ответ на инфекцию или воспаление клетки иммунной системы, известные как эффекторные Т-клетки (Teffs), претерпевают быстрые изменения — вооружаются и разбиваются на группы, нацеленные на конкретные больные клетки. Второй тип клеток иммунной системы, называемый регуляторными Т-клетками (Tregs), представляет собой модель постоянства, остающуюся стабильной даже при переходе Teff в боевой режим.
Такая настойчивость имеет решающее значение, поскольку роль Tregs заключается в том, чтобы держать Teff под контролем и предотвращать их повреждение нормальных тканей.Кантор и его соратники намеревались выяснить, как трэги поддерживают свою стоическую стабильность.
Они отметили, что Treg обычно содержат высокий уровень белка под названием Helios, фактора транскрипции, который помогает включать и выключать гены. Затем они обнаружили, что Treg с низким уровнем Helios были довольно нестабильными — слишком неустойчивыми, чтобы контролировать иммунный ответ.Когда они исследовали мышей, генетически не способных продуцировать Helios, они обнаружили, что животные поражены атакой Т-клеток и антител на нормальные ткани. Более того, Tregs животных стали Teffs и присоединились к атаке иммунной системы.
С Николасом Хейнингом, BCh, BM, из Дана-Фарбер и Бостонской детской больницы, исследователи обнаружили, что Helios оказывает стабилизирующий эффект за счет активации — увеличения активности — ряда генов, известных как путь STAT5.После завершения исследования Кантор и его коллеги начали выяснять, можно ли применить их результаты для лечения рака.Кантор замечает: «Целью нынешних подходов является устранение Treg и, таким образом, повышение противоопухолевого иммунитета.
Наши результаты повышают возможность достижения двойного эффекта — за счет нацеливания на Helios мы можем не только уменьшить количество Treg, но и преобразовать выживших Трегов в Теффов ".Кантор и его коллеги сейчас изучают эту возможность. Эксперименты на мышах, которым вводили метастатические клетки меланомы, показывают, что у животных, неспособных продуцировать Helios, в легких развилось гораздо меньше раковых узелков, чем у нормальных мышей, и они выживали гораздо дольше. Результаты показывают, что в то время как Treg в опухолях мышей, лишенных Helios, претерпели конверсию, Treg в остальных тканях животных оставались стабильными.
Кантор объясняет, что воспалительные состояния во многих опухолях могут позволить Tregs концентрироваться там, ослабляя реакцию Teff на рак. Уменьшение Helios с помощью таргетной терапии или генетической экспрессии приводит к превращению Treg в Teff, которое обычно ограничивается опухолью, вызывая меньше связанных с иммунитетом побочных эффектов.
«Следующим шагом является идентификация антител и низкомолекулярных препаратов, которые могут успешно воздействовать на Helios или гены пути Helios», — говорит ведущий автор исследования Хе-Юнг Ким, доктор философии из Дана-Фарбер. «В настоящее время мы тестируем множество таких агентов».