«Это первый отчет, в котором определяется местонахождение каждого атома — в данном случае почти 3000 из них — в одном из встроенных в мембрану ферментов, которые клетки используют для производства холестерина. Благодаря структуре этого фермента мы можем лучше понять, как организм синтезирует его », — говорит Гюнтер Блобель, Джон Д. Рокфеллер-младший, профессор и глава лаборатории клеточной биологии. «Это достижение предлагает новое понимание генетических нарушений, а также возможность новых подходов к снижению холестерина в крови, когда он становится опасно высоким».
Результаты были опубликованы сегодня (12 октября) в журнале Nature.Клетки — не единственный источник холестерина; чизбургеры, омары, взбитые сливки и другие жирные продукты могут поднять уровень. Ешьте их много, и организм компенсирует это, вырабатывая меньше собственного холестерина и становясь менее восприимчивым к холестерину в крови. (Именно при перемещении в крови холестерин может стать опасным, что приведет к образованию бляшек, потенциально блокирующих кровеносные сосуды.)
Здоровый холестерин требует баланса: слишком много может вызвать проблемы, но определенное количество необходимо. Молекулы холестерина не только делают мембраны клеток более устойчивыми к износу, но и от этого зависит здоровье человека в целом. Это восковое вещество служит предшественником некоторых гормонов, таких как тестостерон, а также витамина D и желчи.Процесс производства холестерина в клетках требует около 30 химических реакций и 20 ферментов, семь из которых встроены в клеточную мембрану.
Проект по картированию был сосредоточен на одной из них, известной как стеролредуктаза, которая помогает двум электронам перемещаться от молекулы, известной как НАДФН, к другой молекуле, которая в конечном итоге станет холестерином. Этот тип реакции известен как восстановление.«Наши изображения показали два кармана в архитектуре фермента.
Один содержит НАДФН, а другой обеспечивает доступ к предшественнику холестерина. Когда они находятся на месте, эти молекулы находятся достаточно близко, чтобы вызвать этот важный шаг в синтезе холестерина», — говорит первый автор. Сяочунь Ли, постдок.Интерес Ли начался с молекулы, известной как рецептор ламина B (LBR), стеролредуктазы в клетках человека. «Хотя LBR был открыт 26 лет назад, и мы знаем, что он способствует синтезу холестерина, никто не знал, как он выглядит и как работает», — говорит Ли.
Биологи, интересующиеся структурой молекул, кристаллизуют их, а затем отражают рентгеновские лучи от кристаллов. Затем, основываясь на образце, полученном в результате рентгеновских лучей, ученые делают вывод о структуре молекулы. Но LBR плохо кристаллизовался, поэтому Ли пришлось найти более подходящую молекулу. Он нашел подходящего кандидата в белке maSR1 от бактерии, поедающей метан, затем тесты в Университете Перуджи в Италии показали, что maSR1 может выполнять ту же работу по восстановлению, что и LBR, человеческий белок.
Рентгеновская дифракция кристаллов maSR1 выявила белок с 10 сегментами, охватывающими мембрану. Одна половина молекулы содержит два кармана, которые объединяют реагенты.
Исследователи считают, что другая половина взаимодействует с другими ферментами, участвующими в синтезе холестерина, как часть системы реле для переноса эволюционирующей молекулы.Мутации в генах стеролредуктазы, в том числе в генах LBR, связаны с несколькими расстройствами, включая аномалию Пельгера-Хуэ, которая вызывает дефекты некоторых белых кровяных телец, и синдром Смита-Лемли-Опица, связанный с поведенческими, физическими и умственными недостатками. Чтобы лучше понять, как эти мутации изменяют ферменты, Ли и его коллеги определили местоположения вызванных ими дефектов в моделях молекулы.По словам Блобеля, исследование также имеет значение для лечения высокого уровня холестерина. «Многие из доступных в настоящее время таблеток препятствуют ранним этапам сложной серии реакций, которые генерируют холестерин.
Наша реакция происходит позже и может стать новой целью, которую стоит изучить».