Это мы знаем. Но ученые не поняли, что будет дальше.
Что происходит с нейроном, когда его аксон движется на юг?«Разобраться в точных механизмах того, что происходит после повреждения аксонов, было действительно сложно», — говорит Энн Марион Тейлор, доктор философии, доцент Объединенного департамента биомедицинской инженерии штата Калифорния / Северная Каролина. «Но мы думаем, что наконец-то выяснили ключевую часть того, что происходит и почему».
В статье Nature Communications Тейлор и его коллеги раскрыли новые молекулярные детали аксотомии — когда нейроны повреждены или полностью разорваны.Сокращение дендритных шипов, повышение возбудимости
Ученые действительно знают, что оторванный аксон заставляет нейрон быстро терять некоторые входящие связи с другими нейронами. Эти связи происходят на коротких, похожих на корень усиках, называемых дендритами, которые вырастают из тела клетки нейрона или сомы. Сами дендриты вырастают крошечные выступы, называемые шипами, для создания реальных связей или синапсов с входящими аксонами.
Эти дендритные шипы сокращаются в количестве после аксотомии.По мере того как он теряет входные связи, раненый нейрон также становится более возбудимым: нейрон с большей вероятностью будет передавать сигналы по усеченному аксону, когда это стимулируется другими нейронами.
Нейроны обычно имеют несколько входов. Некоторые из них возбуждающие, заставляя нейрон активироваться; другие являются тормозящими, удерживая нейрон от возбуждения.
Нейроны с усеченными аксонами показывают нарушение нормального баланса возбуждения / торможения в пользу возбудимости.Считается, что эта повышенная возбудимость в течение недель и месяцев после травмы в значительной степени является адаптивной, полезной реакцией — переключением на нейронный «режим поиска», подобный тому, который наблюдается в развивающемся мозге.
Этот полезный переключатель увеличивает шанс того, что нейрон с усеченным аксоном сможет соединиться с новым партнером и продолжать оставаться продуктивным членом нейронного общества.«Неврологи это знают», — сказал Тейлор, член Центра нейробиологии UNC. «Вот почему они продвигают физиотерапию и переподготовку для людей, страдающих травмами головы. В течение этого длительного периода возбудимости физическая нагрузка и переподготовка могут помочь направить поврежденные нейроны по полезным путям».
Но возбудимость нейрона, вызванная травмой, тоже может вызвать проблемы. Нейрон может погибнуть от перевозбуждения (нейробиологи называют это эксайтотоксичностью). Гиперактивность нейронов после травмы также может привести к непреодолимой боли, мышечным спазмам или возбуждению у пациента. В первые дни сразу после травмы врачи часто лечат пациентов с черепно-мозговой травмой лекарствами, такими как габапентин, специально разработанными для подавления гипервозбудимости нейронов.
Чего ученые не очень хорошо понимают, так это биологических деталей, причин потери дендритных шипов и гипервозбудимости. Эти детали были неуловимы из-за сложности мозга, похожей на спагетти, из-за чего ученым чрезвычайно сложно изолировать нейрон и его аксон для манипуляций и анализа, будь то в лабораторной посуде или лабораторном животном.Несколько лет назад, будучи аспирантом в области биомедицинской инженерии Калифорнийского университета в Ирвине, Тейлор изобрел устройство, помогающее решить эту проблему.
Это микрофлюидная камера с крошечными бороздками, которые захватывают отдельные аксоны культивируемых нейронов по мере их роста.«Аксоны не могут вращаться, поэтому они просто продолжают расти прямо, пока не достигнут отдельного отсека», — говорит Тейлор. «Мы можем разрезать аксон в его компартменте, а затем посмотреть на ответы в ассоциированной соме или дендритах, не затрагивая аксоны в других компартментах».Потеря торможенияТейлор и ее коллеги использовали устройство в новом исследовании, чтобы проанализировать, что происходит, когда аксон разрывается.
Они обнаружили, что события внутри самого нейрона приводят к потере дендритных шипов и повышенной возбудимости. Сигналы, возникающие в месте повреждения, быстро возвращаются по оставшейся части аксона к соме и ядру нейрона, запуская новый паттерн активности генов.
Команде Тейлора удалось заблокировать активность гена нейрона, чтобы предотвратить потерю дендритного шипа и гипервозбудимость.Тейлор и его коллеги проанализировали, как изменялась активность генов до и после аксотомии. Множественные гены были изменены после аксотомии.
Активность одного из этих генов, кодирующего белок нетрин-1, оказалась резко сниженной. Отдельный анализ показал аналогичное падение уровня нетрина-1 в пораженных нейронах крыс, у которых были разрезаны аксоны от головного до спинного мозга. Вместе эти результаты указывают на то, что отсутствие нетрина-1 может быть основным фактором, приводящим к изменениям нейронов после аксотомии.Когда Тейлор и его коллеги добавили нетрин-1 к аксотомизированным нейронам, чтобы восстановить белок до нормального уровня — даже через два полных дня после отделения аксона — они обнаружили, что лечение быстро обратило вспять всю потерю дендритного шипа и большую часть гипервозбудимости. .«Обработанные нейроны больше напоминали неповрежденные контрольные», — говорит Тейлор. «Это было поразительное открытие, и мы были удивлены, обнаружив, что нетрин-1 нормализует как количество синапсов, так и возбудимость, даже при применении через несколько дней после травмы».
Она добавила: «Нам еще очень далеко, но мы действительно надеемся превратить обнаружение нетрина-1 в новую терапию. В идеале, он будет делать то, на что нацелены габапентин и родственные препараты для лечения травм головы, только лучше и лучше. точно."