Медуллобластома — самая распространенная опухоль головного мозга у детей, и ее лечение остается неэффективным. Работа группы исследователей под руководством Луки Тибери и Пьера Вандерхаегена (Universite libre de Bruxelles (ULB), WELBIO, IRIBHM и ULB Neuroscience Institute (UNI)) открывает новые перспективы в диагностике и лечении этих опухолей головного мозга. Они обнаружили ключевой фактор под названием BCL6, способный подавлять рост медуллобластом у мышей и опухолевых клеток человека в культуре.
Эта работа находится в печати в журнале Cancer Cell 1.Исследователи впервые обнаружили, что BCL6, фактор, контролирующий экспрессию генов, контролирует превращение нервных стволовых клеток в нервные клетки в части мозга, называемой мозжечком.
Затем исследователи изучили, как BCL6 способствует нейрогенезу в мозжечке. Они обнаружили, что BCL6 действует как эпигенетический «переключатель», отключая экспрессию генов основного сигнального пути, называемого «Sonic Hedgehog», который обычно заставляет нервные стволовые клетки размножаться больше и оставаться недифференцированными.
Эти данные предоставляют важную информацию о механизмах развития мозга, но также побудили исследователей изучить роль BCL6 в онкогенезе мозга.Действительно, сигнальный путь "Sonic Hedgehog" ранее был вовлечен в инициирование и рост опухоли, называемой медуллобластомой (наиболее распространенная форма рака мозга у детей).
В этом состязании путь Sonic является терапевтической мишенью, а препараты-антагонисты Sonic имеют уже были разработаны против этих опухолей, но опухоли быстро развивают устойчивость к этим методам лечения. Это побудило исследователей проверить, может ли BCL6 подавлять экспрессию генов в ответ на «звуковые» сигналы также в опухолевых клетках, таких как медуллобластома, и каким образом.
Во-первых, они протестировали действие BCL6 на клетки, культивируемые из медуллобластом: это выявило резкое подавление роста этих опухолевых клеток человека посредством ингибирования сигналов «Sonic Hedgehog».Затем исследователи протестировали эффекты BCL6 на модели медуллобластомы у мышей. Примечательно, что это показало, что избыточная экспрессия BCL6 в клетках, являющихся источником этих опухолей, была достаточной, чтобы блокировать их рост опухоли и, таким образом, в значительной степени продлевать выживаемость мышей (рисунок).
Кроме того, исследователи изучили мышей, у которых ген BCL6 отключен, и в этом случае через несколько месяцев появились медуллобластомы, что указывает на то, что BCL6 является геном-супрессором опухоли.Наконец, исследователи изучили более тонкие молекулярные механизмы действия BCL6 и идентифицировали другой фактор, действующий с BCL6, названный BCOR, который, как ранее было обнаружено, мутировал во многих случаях медуллобластом человека.Эти фундаментальные результаты исследования, изначально сосредоточенные на нормальном развитии мозга, имеют важное значение для понимания, диагностики и лечения рака.
С одной стороны, он определяет BCL6 / BCOR как привлекательную мишень для активации, чтобы подавить рост медуллобластомы.Кроме того, эта работа показывает, что BCL6 является естественным супрессором медуллобластом, тогда как более ранние исследования показали, что BCL6 также является провоцирующим фактором при многих формах рака крови (лейкемии, лимфоме). Таким образом, один и тот же фактор может действовать как онкоген в крови и как антионкоген в головном мозге, демонстрируя сложность генетики рака, которая может иметь другие клинические последствия. Действительно, недавно были разработаны лекарства, ингибирующие BCL6, чтобы замедлить рост некоторых опухолей клеток крови.
В свете данных Tiberi et al., Использование ингибиторов BCL6 против опухолей клеток крови может привести к возникновению медуллобластомы или других опухолей головного мозга.