Исследователи изучают естественную защиту инфекционных бактерий.

В мае Всемирная ассамблея здравоохранения предприняла шаги по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, одобрив глобальный план «улучшить доступ к недорогим вакцинам и решить проблему избыточного и недостаточного питания», побудив государства-члены реализовать планы, направленные на все, начиная от осведомленности о устойчивость бактерий к инвестированию в противодействие устойчивости к противомикробным препаратам.Антибиотики борются с бактериями, воздействуя на ферменты, необходимые для выживания бактерий, такие как те, которые участвуют в восстановлении клеточной стенки бактерии. Поскольку многие смертоносные бактерии способны противостоять антибиотикам, ученые должны работать над созданием новых соединений, которые нацелены на важные функции бактерий, чтобы остановить их размножение.

В результате исследования, направленного на борьбу с конкретным паразитом, исследователи Аргоннской национальной лаборатории Министерства энергетики США и Университета Брандейса, возможно, нашли способ обойти естественную защиту инфекционных бактерий.Исследователь из Университета Брандейс Лизбет Хедстром первоначально разработала противомикробный препарат для борьбы с одноклеточным паразитом Cryptosporidium parvum. Паразит, поражающий тонкий кишечник, может вызвать тяжелую диарею у людей, употребляющих зараженную воду.

Хедстром и ее команда обнаружили, что фермент внутри этого простейшего паразита похож на ряд ферментов инфекционных бактерий.«Cryptosporidium выглядит так, как будто он получил свой ферментный ген от бактерии», — сказал Хедстром. «Как только мы это узнаем, мы сможем сделать хорошее предположение, что бактериальные ферменты также должны быть нацелены на созданное нами соединение».

Первым шагом было знание того, что и паразит, и ряд инфекционных бактерий имеют сходные биологические процессы.Хедстром и ее команда потратили годы на изучение структуры Cryptosporidium, клеточных процессов и ключевых функций.

Но чтобы проверить гипотезу о том, что их противомикробное соединение будет действовать на бактерии так же эффективно, как и на паразитов, им нужно знать столько же о патогенных бактериях, которые они хотят проверить. Поэтому она обратилась в Центр структурной геномики инфекционных заболеваний (CSGID) Чикагского университета, Центр усовершенствованной характеристики белков (APCF) в Аргонне и усовершенствованный источник фотонов.«Мы не только можем производить, определять и кристаллизовать белки, но также можем очень быстро обрабатывать тысячи образцов», — сказал заслуженный научный сотрудник Аргоннского института вычислительной техники и директор Центра структурной биологии Анджей Йоахимиак. «С помощью автоматизированной системы с использованием роботов и современного программного обеспечения для обработки и контроля данных мы можем помочь исследователям быстро клонировать и очищать гены».Исследователи CSGID решили удалить одну «слабую» часть двухкомпонентного фермента, и, к их удивлению, это значительно облегчило кристаллизацию фермента.

CSGID и APCF помогли Хедстрому быстро определить 13 бактериальных структур от четырех различных патогенов человека. В лабораторных испытаниях три фермента были заблокированы, но на фермент, вызывающий тяжелую диарею, холерный вибрион, это соединение не повлияло. Тем не менее изображения, собранные при определении структуры бактериального фермента, показали механизм, с помощью которого фермент образует и разрывает связи с молекулами, и это произошло неожиданным образом.

Это редкий случай, когда теперь Хедстрем и ее команда информируются о деталях процесса и о том, где нацелить ее соединение.«Это похоже на ключ в замке», — сказал Иоахимиак. «Несмотря на то, что мы не смогли подавить холерный вибрион, мы не смогли открыть дверь, но теперь мы знаем, как ключ, который мы используем, должен соответствовать замку».Следующей задачей Хедстрома стало обнаружение ингибиторов, способных проникать в бактерии. Хотя мишени для ферментов очень похожи, паразиты и бактерии значительно различаются по способу связывания лекарств с их ферментами и воздействия на них.

Соединения Hedstrom предназначены для диффузии через липидные мембраны и в Cryptosporidium, поэтому они очень «маслянистые». К сожалению, бактерии не очень хорошо усваивают маслянистые соединения, поэтому ей потребовалось внести изменения в состав, чтобы пересечь клеточную стенку и проникнуть в бактерии.

Структуры аргонна показывают, где именно ингибиторы могут быть изменены, чтобы убедиться, что они точно вписываются в целевую область без потери способности ингибировать функцию фермента.Пройдя это препятствие, Хедстрем с оптимизмом смотрит в будущее своих исследований и загадок, которые ей еще предстоит разгадать.«Я рад сообщить, что мы завершили начальный этап — идентификацию соединений», — сказал Хедстрем. «Это был долгий процесс, и у нас еще нет лекарства, но мы бы не продвинулись так далеко без Анджея и команды Аргонна».

Это исследование было опубликовано как «Новый способ связывания кофактора в бактериальных IMP-дегидрогеназах, объясняющий избирательность ингибиторов» в январском выпуске Journal of Biological Chemistry.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *