Собственная система редактирования генов организма генерирует стволовые клетки лейкемии: ингибирование фермента редактирования может обеспечить новый терапевтический подход к раку крови.

В то время как ДНК подобна плану архитектора для клетки, РНК подобна интерпретации чертежа инженером. Эта версия РНК часто бывает ошибочной при раке. Хотя во многих исследованиях были обнаружены основные мутации ДНК при раке, лишь немногие из них касались роли РНК и механизмов, регулирующих РНК.«В этом исследовании мы показали, что раковые стволовые клетки используют систему редактирования РНК для клонирования самих себя.

Более того, мы нашли способ уменьшить это», — сказала старший автор Катриона Джеймисон, доктор медицинских наук, доцент медицины и заведующий отделением регенеративной медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.Фермент, находящийся в центре этого исследования, ADAR1, может редактировать последовательность микроРНК, небольших кусочков генетического материала. Заменяя только один строительный блок микроРНК на другой, ADAR1 изменяет тщательно организованную систему, используемую клетками, чтобы контролировать, какие гены включаются или выключаются в какое время.Известно, что ADAR1 способствует прогрессированию рака и устойчивости к терапии.

В этом исследовании команда Джеймисона использовала в лаборатории клетки хронического миелоидного лейкоза человека и мышей, которым трансплантировали эти клетки, чтобы определить роль ADAR1 в управлении стволовыми клетками лейкемии.Исследователи обнаружили серию молекулярных событий.

Во-первых, белые кровяные тельца с мутацией гена, способствующего лейкемии, становятся более чувствительными к признакам воспаления. Этот воспалительный ответ активирует ADAR1. Затем редактирование гипер-ADAR1 замедляет микроРНК, известные как let-7. В конечном итоге эта активность увеличивает клеточную регенерацию или самообновление, превращая предшественников лейкоцитов в стволовые клетки лейкемии.

Стволовые клетки лейкемии способствуют развитию агрессивной, устойчивой к лечению формы болезни, называемой бластным кризисом.«Это первая механистическая связь между прораковыми воспалительными сигналами и управляемым редактированием РНК перепрограммированием клеток-предшественников в стволовые клетки лейкемии», — сказал Джеймисон, который также является заместителем директора Сэнфордского клинического центра стволовых клеток при Калифорнийском университете в Сан-Диего. из клиники CIRM Alpha Stem Cell Clinic в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего и директор по исследованиям стволовых клеток в Онкологическом центре Калифорнийского университета в Сан-Диего Мур.

Узнав, как работает система ADAR1, команда Джеймисона искала способ остановить ее. Подавляя чувствительность к воспалению или подавляя ADAR1 с помощью низкомолекулярного инструментального соединения, исследователи смогли противодействовать влиянию ADAR1 на самообновление лейкозных стволовых клеток и восстановить let-7. Самовосстановление клеток хронического миелоидного лейкоза бластного криза было уменьшено примерно на 40 процентов при обработке небольшой молекулой, называемой 8-аза, по сравнению с необработанными клетками.«Основываясь на этом исследовании, мы считаем, что обнаружение активности ADAR1 будет иметь важное значение для прогнозирования прогрессирования рака.

Кроме того, ингибирование этого фермента представляет собой уникальную терапевтическую уязвимость раковых стволовых клеток с активной воспалительной сигнализацией, которая может реагировать на фармакологические ингибиторы чувствительности к воспалению или избирательные «Ингибиторы ADAR1, которые в настоящее время разрабатываются», — сказал Джеймисон.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *