Новые нейроны и опорные клетки, называемые олигодендроцитами, возникают во время развития в зрелом возрасте из нервных стволовых клеток в субвентрикулярной зоне, области переднего мозга, прилегающей к желудочкам. Изменения транскрипции, связанные с развитием каждого типа клеток у новорожденных мышей, каталогизированы в общедоступных базах данных. Точно так же были каталогизированы изменения транскрипции, вызываемые тысячами химикатов, одобренных для клинического использования. В новом исследовании авторы использовали эти базы данных (которые включали их собственные ранее сгенерированные данные), чтобы найти совпадения между транскрипционными изменениями, связанными с дифференцировкой клеток, и лекарственными препаратами, исходя из предположения, что они могут определить потенциальные методы лечения нейродегенеративных заболеваний.
С этой целью они охарактеризовали различия в сигнальных путях в «микродоменах» субвентрикулярной зоны, где нейроны или олигодендроциты берут начало в жизни. Они обнаружили несколько потенциально важных различий между нейрон-специфическими и олигодендроцит-специфическими микродоменами и использовали эти результаты для выявления аналогичных изменений в экспрессии генов в базе данных низкомолекулярных лекарств.
Это привело их к набору низкомолекулярных препаратов, транскрипционные сигнатуры которых были аналогичны сигнатурам нейронов или олигодендроцитов. Они показали, что одна такая молекула, названная LY-294002, специфически усиливает нормальный олигодендрогенез из нервных стволовых клеток у новорожденных мышей. У взрослых мышей различные молекулы (AR-A014418 и CHIR99021) противодействовали постепенной потере нейрогенной способности и разнообразия клонов в субвентрикулярной зоне взрослых.
Наконец, эта более поздняя молекула способствовала устойчивой регенерации олигодендроцитов и меньшему увеличению нейронов в модели перинатального гипоксического повреждения мозга.Эти результаты могут быть ценными по-разному. Во-первых, поскольку данные о низкомолекулярных лекарствах указывают на важные клеточные пути, они дают новое понимание механизмов развития и восстановления нервной системы, которые могут быть использованы для разработки новых стратегий лечения.
Во-вторых, они идентифицируют несколько новых лекарств, каждое из которых уже одобрено для клинического использования, терапевтический потенциал которых при восстановлении травм головного мозга теперь можно изучить. Наконец, они служат доказательством принципиальности нового подхода к выявлению других потенциально ценных новых лекарств, которые могут напрямую влиять на регенерацию нервов, и которые могут быть разработаны для лечения заболеваний головного мозга.
«Контроль судьбы нервных стволовых клеток — ключевая терапевтическая стратегия в регенеративной медицине», — сказали Азим и его коллеги. «Стратегия, изложенная в этом исследовании, может позволить нам быстро идентифицировать несколько кандидатов в лекарства и направить их в конвейер разработки лекарств, где их потенциал в качестве лечения может быть затем дополнительно оценен».