«Пациенты с астмой постоянно проходят через этот путь, потому что эти белки застревают в положении« включено »без должного контроля со стороны других белков, которые останавливают эту реакцию», — говорит Никола Хеллер, доктор философии, доцент кафедры анестезиологии и интенсивной терапии. медицины в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса.Астма связана с переизбытком одного типа иммунных клеток, называемых макрофагами M2, в легких. У человека, не страдающего астмой, макрофаги M2 активируются для удаления вдыхаемых аллергенов и инородных частиц, а затем деактивируются, когда раздражитель разрушается.Однако у людей с астмой клетки M2 и химические сигналы, которые они излучают, задерживаются и вызывают другие клетки, вызывающие воспаление, которое может вызвать приступ астмы с классическими симптомами затрудненного дыхания, хрипов и одышки.
Со временем легкое изменяется за счет секреции клеток M2, которые вызывают реконструкцию легочной ткани, способствуя необратимой обструкции и ухудшению функции легких. «Если вы предотвратите превращение этих клеток в тип M2, вы потенциально можете остановить продолжающееся воспаление и долгосрочные структурные изменения», — говорит Хеллер.Новое исследование, опубликованное 25 ноября в Journal of Biological Chemistry, посвящено изучению роли двух белков, GRB10 и p70S6K, в контроле сигнального пути, активирующего клетки M2.В своей предыдущей работе, также опубликованной в Journal of Biological Chemistry 23 сентября, группа Хеллера обнаружила, что воспалительный путь с участием двух белков начинается с интерлейкина 4 (IL-4), химического вещества иммунной системы, которое проходит через белок IRS- 2 перед активацией клеток M2. Они обнаружили, что другие белки, которые останавливают действие IRS-2, не присутствуют в человеческих клетках M2 от людей с аллергией по сравнению со здоровыми людьми.
Это сделало IRS-2 более активным и увеличило образование клеток M2 у людей, страдающих аллергией.В новом исследовании лаборатория Хеллера углубилась в путь IRS-2. Анализируя химические изменения белка IRS-2 в иммортализованных культурах белых кровяных телец человека, он определил, что IRS-2 проявляется в двух разных формах — «включено», что позволяет сигналу проходить, и «выключено», что останавливает сигнал от активации клеток в макрофаги M2. Они начали с наблюдения, какие белки становятся активными в присутствии IL-4 в лейкоцитах человека и добавляют «стоп» сигналы к IRS-2.
Активность двух регуляторных белков, GRB10 и p70S6K, увеличивалась после воздействия ИЛ-4 по сравнению с теми же клетками, которые не подвергались воздействию ИЛ-4.В дальнейших экспериментах в пробирке исследователи обработали иммортализованные белые кровяные тельца как химическими, так и генетическими блокаторами, называемыми малыми интерферирующими РНК (миРНК), предназначенными для того, чтобы сделать p70S6K или GRB10 нефункциональными. Исследователи увидели, что снижение активности GRB10 и p70S6K привело к большему количеству «включенной» формы IRS-2, что означает, что эти белки отвечают за выключение IRS-2 и, следовательно, продукцию M2 ниже по течению.«Это подтвердило для нас, что без должным образом функционирующих GRB10 и p70S6K клетки не могут отключить передачу сигналов IRS-2 и продукцию M2», — говорит Хеллер.
По словам Хеллера, исследовательская группа уже начала эксперименты по дальнейшему изучению последствий этих результатов, которые включают изучение различий в этом пути между клетками, взятыми у аллергиков и здоровых людей, и тестирование эффективности вдыхаемого препарата, который имитирует функцию GRB1 и p70S6K, чтобы остановить развитие макрофагов M2 в легких мышей. «Одно из преимуществ работы с макрофагами легких состоит в том, что они являются одними из первых клеток, которые видят все, что попадает в ингалятор», — говорит Хеллер. «Поэтому мы надеемся таким образом модулировать их деятельность».Эти результаты также имеют значение для лечения рака и других заболеваний, таких как ожирение, при котором клетки макрофагов M2 играют регулирующую роль в росте опухоли и отложении жира.