Без ферментов природа остановилась бы. Эти крошечные молекулы ускоряют биохимические реакции или вообще делают их возможными.
Но как это происходит на молекулярном уровне? «Понимание точной функции ферментов — одна из величайших проблем современной биохимии», — говорит Вилле Кайла, профессор компьютерного биокатализа в Техническом университете Мюнхена.Исследовательская группа во главе с Вилле Кайлой и Майклом Гроллом, профессором биохимии в Техническом университете Мюнхена, впервые расшифровала механизм действия фермента аспохинолона J (AsqJ), диоксигеназы, который активирует углеродные связи с кислородом.Один фермент — много реакций
Фермент AsqJ особенно интересен, поскольку он катализирует каскад химических реакций, которые в конечном итоге приводят к образованию антибактериальных соединений. Он был обнаружен всего несколько лет назад у гриба Aspergillus nidulans.Исследователи объединили различные методы, чтобы раскрыть секреты фермента: во-первых, Алоис Брауэр и профессор Майкл Гролл использовали рентгеновскую кристаллографию для определения трехмерной атомной структуры молекулы. Софи Мадер и Вилле Кайла затем использовали эту информацию, чтобы провести квантово-механическое моделирование биохимических процессов.
Раскрытие секретов AsqJ с помощью моделирования«Наши расчеты показывают, как фермент катализирует образование хинолонового алкалоида», — сообщает Кайла. «Крошечные детали имеют потрясающий эффект: небольшого изменения субстрата, например, удаления небольшой химической группы, достаточно, чтобы практически остановить реакцию».Затем команда компьютерным путем разработала новый вариант фермента, который катализирует образование хинолоновых алкалоидов с модифицированным субстратом.
Этот новый фермент был экспериментально получен на бактериях и протестирован на его функциональность. «Результаты были впечатляющими: ожидаемая реакция произошла всего через несколько секунд», — вспоминает Брауэр.Вычислительный дизайн новых соединений«Этот эксперимент демонстрирует, что наша методология работает, а также подходит для представления функций других ферментов на молекулярном уровне», — говорит Вилле Кайла. Дизайн ферментов все еще находится на базовом уровне, но имеет огромный потенциал. Например, в будущем мы могли бы стремиться к компьютерному проектированию медицинских препаратов.
«Работа демонстрирует, что наша методология точна и хорошо подходит для изучения функций других ферментов на молекулярном уровне», — говорит Вилле Кайла. Дизайн ферментов все еще является фундаментальным исследованием, но у него огромный потенциал.
Целью будущих исследований будет разработка ферментов в компьютере, например, для производства новых лекарств.