Цепи мозга эволюционировали, чтобы стимулировать поведение, которое, как доказано, помогает нашему виду выжить, привязывая к нему удовольствие. Обильная пища имеет приятный вкус, потому что она дает энергию, а секс желателен, потому что дает потомство. Те же системы также связывают в нашем разуме экологические сигналы с реальными удовольствиями, чтобы сформировать воспоминания о вознаграждении.
Это исследование на крысах подтверждает идею о том, что мозг млекопитающих имеет несколько типов памяти, каждый из которых использует разные схемы, с доступом к воспоминаниям и их объединением по мере необходимости.
Древние типы памяти включают те, которые напоминают нам, чего бояться, чего искать (вознаграждение), как двигаться (двигательная память) и перемещаться (память места). Более поздние разработки позволяют нам вспомнить год отплытия Колумба и день нашей свадьбы.
«Мы считаем, что память о вознаграждении может служить хорошей моделью для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе многих типов обучения и памяти», — сказал Дэвид Свитт, доктор философии.D., заведующий кафедрой нейробиологии UAB, директор Evelyn F. McKnight Brain Institute при UAB и автор-корреспондент исследования. "Наши результаты обеспечивают скачок в понимании механизмов поощрения обучения и обещают направлять будущие попытки решить связанные проблемы, такие как зависимость и преступное поведение."
Это исследование впервые демонстрирует, что воспоминания о вознаграждении создаются химическими изменениями, которые влияют на известные гены, связанные с памятью, в нервных клетках в области мозга, называемой вентральной тегментальной областью, или VTA.
Эксперименты, которые блокировали эти химические изменения — сочетание метилирования и деметилирования ДНК — в VTA, не позволяли крысам формировать новые воспоминания о вознаграждении.
Метилирование — это присоединение метильной группы (один углерод и три атома водорода) к цепи ДНК в определенных местах (цитозиновых основаниях). Когда метилирование происходит рядом с геном или внутри генной последовательности, обычно считается, что он выключает ген, а его удаление, как полагают, включает ген. Это двустороннее изменение влияет на экспрессию генов, не меняя код, который мы унаследовали от наших родителей.
Действуя вне собственно генетического механизма, эпигенетические изменения позволяют каждому типу клеток выполнять свою уникальную работу и реагировать на окружающую среду.
Кроме того, стволовая клетка в утробе матери, которая становится клетками кости или печени, должна «помнить» свою специализированную природу и передавать эту идентичность своим потомкам, когда они делятся и размножаются с образованием органов. Этот процесс требует генетической памяти, которая в значительной степени обусловлена метилированием.
Обратите внимание: большинство нервных клеток не делятся и не размножаются, как другие клетки. Согласно одной теории, они не могут, потому что задействуют свои эпигенетические механизмы, создавая настоящие воспоминания.
Естественное удовольствие против зависимости
Центр удовольствия мозга, как известно, проходит через нервные клетки, которые передают сигнал с помощью нейрохимического дофамина и обычно находится в VTA. Дофаминергические нейроны обладают «замечательной способностью» передавать сигналы удовольствия. К сожалению, эволюционные процессы, которые привязывали удовольствие к выгодному поведению, также случайно усиливали плохое.
Пристрастие ко всем четырем основным классам злоупотребляемых наркотиков — психостимуляторам, опиатам, этанолу и никотину — было связано с повышенной передачей дофамина в тех же частях мозга, что и при нормальной обработке вознаграждения. Сигналы, которые предсказывают как нормальное вознаграждение, так и эффекты кокаина или алкоголя, также вызывают возбуждение дофаминовых нервных клеток, как и переживания, которые они вспоминают. Это привело к мысли, что наркомания должна взять верх над нормальными нервными путями, связанными с вознаграждением и памятью.
В соответствии с этим предыдущие исследования утверждали, что нейроны, продуцирующие дофамин в VTA — и в области, которая получает нисходящие сигналы дофамина от VTA, называемого прилежащим ядром (NAC), — оба участвовали в естественном вознаграждении и наркозависимости. формирование памяти на основе.
Хотя в некоторой степени это может быть правдой, это исследование показало, что блокирование метилирования в VTA с помощью лекарственного средства останавливает способность крыс связывать полезные переживания с запомненными сигналами, но при этом в NAC этого не происходит.
«Мы наблюдали важное различие не в схемах, а вместо этого в эпигенетической регуляции этих схем между естественными реакциями вознаграждения и теми, которые возникают ниже по течению при употреблении наркотиков или психических заболеваний», — сказал Джереми Дэй, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Свитта и первый автор этого исследования. «Хотя опыт употребления наркотиков может до некоторой степени использовать нормальные механизмы вознаграждения, наши результаты показывают, что они также могут задействовать совершенно отдельные эпигенетические механизмы, которые способствуют только зависимости и могут объяснить ее силу."
Чтобы исследовать молекулярные и эпигенетические изменения в VTA, исследователи взяли пример с русского физиолога XIX века Ивана Павлова, который первым изучил феномен кондиционирования.
Звоня в колокольчик каждый день перед тем, как кормить своих собак, Павлов вскоре обнаружил, что у собак выделяется слюна при звуке колокольчика.
В этом исследовании крыс обучили связывать звуковой сигнал с наличием сахарных гранул в их портах для кормления.
Эта же животная модель использовалась для большинства открытий о том, как работают дофаминовые нейроны человека с 1990-х годов, и для большинства одобренных препаратов, влияющих на дофаминовую систему (e.грамм. L-допа для болезни Паркинсона) были протестированы в нем до того, как он был допущен к испытаниям на людях.
Чтобы отделить влияние изменений мозга, связанных с памятью, от эффектов, связанных с удовольствием от еды, крысы были разделены на три группы.
Крысы в группе "CS +" получали сахарные шарики каждый раз, когда слышали звуковой сигнал. Группа "CS-" слышала звук одинаковое количество раз и получала столько же сахарных пеллет — но никогда вместе. Третья группа, играющая только на тон, слышала звуки, но так и не получила сахарного вознаграждения.
Было обнаружено, что крысы, которые всегда получали сахар со звуковой репликой, тыкали носом в порты для кормления по крайней мере в два раза чаще во время этой реплики, чем контрольные крысы, после трех сеансов с 25 звуковыми подсказками.
Тыкание носом — это установленная мера того, в какой степени крыса стала ассоциировать реплику с воспоминанием о вкусном угощении.
Команда обнаружила, что те крысы CS + (сахар в сочетании со звуком), которые лучше формировали воспоминания о вознаграждении, имели значительно более высокую экспрессию генов Egr1 и Fos, чем контрольные крысы. Эти гены, как известно, регулируют память в других областях мозга путем тонкой настройки передачи сигналов. емкость связей между нервными клетками.
Затем в серии экспериментов команда выявила паттерн метилирования и деметилирования, который приводил к изменениям в экспрессии генов, которые воспринимались как формирование воспоминаний.
Исследование показало, что связанные с вознаграждением переживания вызывают оба типа метилирования ДНК, которые, как известно, регулируют экспрессию генов.
Один тип включает присоединение метильных групп к частям ДНК, называемым промоторами, которые расположены непосредственно перед последовательностями отдельных генов (между генами), которые сообщают машине, которая следует генетическим инструкциям, «начать читать здесь»."Присоединение метильной группы к промотору обычно мешает этому и заставляет замолчать соседний ген. Однако древние организмы, такие как растения и насекомые, имеют меньше метилирования между своими генами и больше в кодирующих областях самих генов (в телах генов). Было показано, что такое метилирование гена-тела скорее способствует, чем заглушает экспрессию генов.
В частности, команда сообщила, что два сайта в промоторе для гена Egr1 были деметилированы во время опыта вознаграждения и, в большей степени, у крыс, которые связывали сахар со звуковой подсказкой. И наоборот, пятна в теле гена как Egr1, так и Fos подверглись метилированию, поскольку образовывались воспоминания за вознаграждение.
«При разработке терапевтических методов лечения психических заболеваний, зависимостей или нарушений памяти вы должны глубоко понимать функцию биологических систем, с которыми вы работаете», — сказал Дэй. "Наша область на собственном опыте усвоила, что попытки лечить зависимость с помощью чего-то, что глобально ухудшает нормальное восприятие вознаграждения или воспоминания о вознаграждении, не увенчались успехом.
Наше исследование предполагает возможность того, что будущее лечение может снизить зависимость от наркотиков или психических заболеваний, не повлияв на нормальное вознаграждение."
Наряду со Свиттом и Дей авторами исследования были Дэниел Чайлдс, Микаэль Гусман-Карлссон, Мерси Кибе, Джером Молден, Эстер Сонг и Абсар Тахир из отдела нейробиологии и Эвелин Ф. Институт мозга Макнайта при Алабамском университете в Бирмингеме.
Эта работа поддерживается Национальным институтом злоупотребления наркотиками (DA029419), Национальным институтом психического здоровья (MH091122 и MH057014) и Evelyn F. Фонд исследования мозга Макнайта.