PKD — это состояние, при котором в почках образуются скопления доброкачественных кист. Они различаются по размеру и по мере накопления все большего и большего количества жидкости могут становиться очень большими. Среди распространенных осложнений ПКД — высокое артериальное давление и почечная недостаточность.
Теперь Томас Веймбс, профессор кафедры молекулярной, клеточной биологии и биологии развития Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, разработал новую стратегию нацеливания терапевтических антител на поликистоз почек.
Он отмечает, что стратегия открывает возможность перепрофилирования большого количества существующих препаратов для терапии PKD.
Терапевтические антитела — класс биопрепаратов — уже широко используются для лечения различных заболеваний, от рака до аутоиммунных заболеваний. Эти биологические методы лечения используют класс антител, называемых иммуноглобулинами-G (IgG), для связывания и предотвращения активности определенных белков или факторов роста. Однако при PKD факторы роста, способствующие росту кисты, находятся в жидкости, заключенной во внутреннем пространстве кисты, называемом просветом, к которому антитела IgG не имеют доступа.
Веймбс и его команда нашли метод, который позволяет другому классу антител, иммуноглобулину-А (IgA), проникать через стенку кисты. Результаты исследователей опубликованы в Journal of Biological Chemistry.
У Веймбса, который работал над ДОК более десяти лет, был момент, когда он вспомнил свои предыдущие исследования в качестве постдокторанта в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.
Это исследование касалось вопроса о том, как IgA может пересекать клеточный слой, связываясь с полимерными рецепторами иммуноглобулинов (pIgR). Более ранняя работа Веймбса, проведенная в UCSB, показала, что фактор транскрипции, называемый STAT6, чрезмерно активен в PKD, и он также напомнил, что было показано, что STAT6 управляет экспрессией pIgR в других органах.
"Я сложил одно и одно", — сказал Веймбс. «Я подумал, что если STAT6 очень активен при поликистозе почек, возможно, он также экспрессирует много pIgR — и оказалось, что так оно и есть. Мы проверили это на моделях мышей и на тканях поликистоза почек человека, и в обоих случаях высокие уровни pIgR были экспрессированы в кистах почек."
Веймбс и его команда обнаружили, что когда они вводили мышам IgA, около 7 процентов введенного IgA оставалось внутри просвета кисты поликистозных почек. «Это говорит о том, что IgA поглощается и остается внутри, потому что у этих кист нет выхода», — сказал Веймбс. "Таким образом, мы получили способ использования системы pIgR для нацеливания этих антител конкретно на поликистозную почку."
Ключевым моментом является использование молекулярного клонирования для преобразования существующего антитела IgG в IgA.
Затем система pIgR переносит антитело IgA внутрь кисты, где оно нейтрализует определенный рецептор.
«Наша стратегия позволяет перепрофилировать тысячи существующих моноклональных антител, которые уже были разработаны, что открывает целый новый класс терапевтических средств, которые ранее не использовались для терапии PKD», — заключил Веймбс. "Эта статья является доказательством концепции, что мы можем использовать IgA для борьбы с поликистозом почек. Следующим препятствием будет доказательство терапевтической эффективности, когда мы действительно берем антитело IgA, нацеленное на конкретный белок или фактор роста, и посмотрим, может ли оно подавить рост кисты."