«Было много неразберихи вокруг TIM-3 — как он ингибирует и активирует иммунную систему», — сказал Ричард Блумберг, руководитель отделения гастроэнтерологии, гепатологии и эндоскопии в Бригамской и женской больнице (BWH) и старший Автор статьи. «Это важный вопрос, потому что TIM-3 был признан важной мишенью для лекарств, но никто не понимает, как именно к нему подойти из-за этого свойства Януса».Интерес к TIM-3 как к лекарственной мишени во многом обусловлен его ингибирующей ролью, особенно при раке. Когда иммунные клетки стимулируются в течение длительных периодов времени, они включают сигналы, такие как TIM-3, которые помогают им снизить свою активность. Это хронически активированное состояние, называемое «истощением», является иммунологическим признаком хронических вирусных инфекций, таких как ВИЧ.
Это также часто встречается при раке. Если бы существовал способ блокировать TIM-3 фармакологически, он мог бы высвободить иммунную систему, освободив ее для атаки на опухоли.
Несмотря на этот интерес, детали того, как работает TIM-3, были неясны — до сих пор. Блумберг, Виджей Кучро, доктор философии, директор Центра иммунологических заболеваний Эвергранд при Гарвардской медицинской школе и BWH, и коллеги во главе с первым автором Ю-Хва Хуангом определили критически важного партнера TIM-3 под названием CEACAM-1, присутствие которого определяет, как ТИМ-3 будет себя вести.
В присутствии CEACAM-1 TIM-3 действует как ингибитор. В его отсутствие ТИМ-3 приобретает свойства активатора.
Эти две молекулы работают вместе, образуя совершенно новую структуру, которую раньше никогда не ценили. Помимо тесного сотрудничества, они очень похожи друг на друга как на структурном, так и на функциональном уровне. Фактически, именно это сходство впервые привело Хуанга к предложению CEACAM-1 в качестве давно востребованного партнера TIM-3.
Используя различные подходы, Блумберг и его команда смогли раскрыть суть роли CEACAM-1. Важно отметить, что иммунные клетки, в которых отсутствует CEACAM-1, демонстрируют усиленное воспаление. В моделях колоректального рака у мышей одновременная блокада CEACAM-1 и TIM-3 приводила к усилению противоопухолевых ответов.
«Что особенно интересно, так это то, что наши данные говорят нам, как нацеливаться на TIM-3», — сказал Блумберг. «Это действительно указывает нам путь к разработке совершенно новой парадигмы лечения рака, а также других заболеваний, таких как ВИЧ».