«Хотя мы и другие специалисты недавно определили микроРНК, которые контролируют метаболизм и торговлю холестерином и жиров, на сегодняшний день нет исследований, в которых систематически изучались бы все некодирующие факторы, такие как микроРНК, в генетических исследованиях болезней человека и других признаков», — говорит он. Андерс Наар, доктор философии из Центра исследований рака MGH, автор-корреспондент настоящего исследования. «Используя генетические данные человека почти 190 000 человек, мы связали 69 микроРНК с повышенным генетическим риском аномального уровня холестерина и триглицеридов и показали, что четыре из них действуют, чтобы контролировать белки, которые, как мы знаем, участвуют в этой метаболической активности».
Менее 2 процентов ДНК человека представляют гены, которые кодируют производство белков. Первоначально предполагалось, что остальные 98% не имеют никакой функции, что привело к появлению термина «мусорная ДНК», но теперь стало очевидно, что эти последовательности ДНК играют важную роль в определении того, как, когда и где экспрессируется ДНК, кодирующая белок. . Одним из таких механизмов контроля являются одноцепочечные микроРНК, которые блокируют экспрессию генов, кодирующих белок, путем связывания с матричными РНК и предотвращения их трансляции в белок. В предыдущих исследованиях Наар и его коллеги обнаружили, что микроРНК, называемая miR-33, подавляет выработку полезного холестерина ЛПВП, а антисмысловое блокирование miR-33 повышает уровни ЛПВП на модели на животных.
Настоящее исследование началось с анализа полногеномных ассоциативных исследований с участием более 188000 человек, которые выявили 69 микроРНК, расположенных рядом с вариантами генов, ранее ассоциированных с аномалиями липидов. Используя инструмент, который прогнозирует мишени для микроРНК на основе совпадений между их нуклеотидными последовательностями и нуклеотидными последовательностями генов, кодирующих белок, и базы данных идентифицированных функций генов, исследователи пришли к четырем микроРНК, которые, по-видимому, контролируют гены, участвующие в уровнях холестерина и триглицеридов и в другие метаболические функции, такие как метаболизм глюкозы.
Было обнаружено, что два из них — miR-128-1 и miR-148a — контролируют экспрессию белков, необходимых для регуляции уровней холестерина / липидов в клетках и в моделях на животных; Было также обнаружено, что miR-128-1 регулирует жировые отложения в печени, передачу сигналов инсулина и поддержание уровня сахара в крови.«Мы дополняем эти результаты исследованиями, чтобы выяснить, может ли антисмысловая блокировка этих микроРНК уменьшить атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания и воспалительные жировые заболевания печени у животных», — говорит Наар, профессор клеточной биологии Гарвардской медицинской школы и исследователь MGH. «Мы надеемся, что эти результаты приведут к новым, более эффективным способам лечения или даже предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и других нарушений обмена веществ».